Undersøgelse af TYK-00540 tabletter hos patienter med avancerede faste tumorer

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥18 år, kønskrav:

   Monoterapi-dosis-eskaleringsfase: Ingen kønsbegrænsning.

   Kombinationsdosisudvælgelse fase: Ingen kønsbegrænsning.

   Monoterapi og kombinationsudvidelsesfaser:

   Kohort A-1: ​​Kun hunner.

   Andre kohorter: Ingen kønsbegrænsning.

   Monoterapi dosis-eskaleringsfase:

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt avancerede/metastatiske faste tumorer uden nogen standardbehandling tilgængelig, svigt i/intolerance over for standardbehandling eller afvisning af standardbehandling.

   Monoterapi dosis-ekspansionsfase:

   Kohort A-1: ​​Histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret platin-resistent epitelial kræft i æggestokkene (EOC)/æggeledningskræft/primær peritoneal kræft:

   Platinresistens defineret som: Sygdoms tilbagefald/progression <6 måneder efter afslutningen af ​​tidligere platinbaseret kemoterapi (≥4 cyklusser) eller progression under den første/tilbagevendende behandling.

   Sygdom tilbagefald/progression kræver:

   1. Objektiv radiografisk progression; ELLER

   2. Vedvarende CA125 -højde (bekræftet efter 1 uge) med kliniske symptomer eller tegn på progression.

      • 3 Tidligere linjer med kemoterapi til tilbagevendende/metastatisk sygdom med ≤1 systemisk terapi efter platinresistens.

   Kohort A-2: HR+/HER2- Avanceret brystkræft med bekræftet resistens over for CDK4/6-hæmmere (≥1 dokumenteret instans).

   Kombinationsdosisudvælgelsesfase:

   HR+/HER2- Avanceret brystkræft med bekræftet resistens over for CDK4/6-hæmmere (≥1 dokumenteret instans).

   Kombination af dosis-ekspansionsfase:

   Kohort B-1: HR+/HER2- Avanceret brystkræft med forudgående endokrin terapimodstand og enten:

   Ingen tidligere CDK4/6 -inhibitorbehandling; ELLER

   CDK4/6-inhibitorbehandlet i adjuvansindstillingen med tilbagefald> 1 år efter afslutningen (ingen bekræftet modstand).

   Kohort B-2: HR +/HER2- Avanceret brystkræft med progression under/efter endokrine + CDK4/6-hæmmerterapi:

   For adjuvans CDK4/6 -hæmmerresistens: gentagelse under eller ≤1 år efter behandling;

   ≥1 dokumenterede CDK4/6 -hæmmerresistens.

   Bemærk til kohorter A-2, kombination af dosisvalg og kombinationsudvidelsesfaser:

   • 2 Forudgående endokrine terapiregimer til tilbagevendende/metastatisk sygdom (adjuvans endokrin terapi, der fører til gentagelse inden for 1 måned efter afslutningstællinger som 1 regime).
   • 1 Tidligere kemoterapi eller ADC -regime for tilbagevendende/metastatisk sygdom.

   Tidligere CDK4/6 -inhibitoranvendelse:

   1. Varighed ≥6 måneder;
   2. Adjuvans CDK4/6 -inhibitorbrug med progression> 1 år efter afslutningen tæller ikke som modstand;
   3. Skift af CDK4/6 -hæmmere på grund af intolerance er tilladt.

3. For kvindelige patienter i kombinationsfaser:

   Mød ≥1 af følgende:

   1. Bilateral oophorektomi;
   2. Alder ≥60 år;
   3. Alder <60 år med naturlig overgangsalder ≥12 måneder (uden kemoterapi, tamoxifen, toremifene eller undertrykkelse af æggestokkene i det forløbne år), bekræftet af postmenopausal FSH og østradiolniveauer;
   4. Alder <60 år på tamoxifen/toremifen med postmenopausal FSH og østradiolniveauer.

   Ikke-postmenopausale patienter skal bruge LHRH-agonister/antagonister under hele undersøgelsen.

4. Baseline -læsioner:

   Monoterapi-dosis-eskalering: Ekstrakraniale evaluerbare/målbare læsioner.

   Kombinationsfaser: Ekstrakraniale målbare læsioner (RECIST 1.1).

5. ECOG Performance Status 0-1, ingen forringelse inden for 2 uger før den første dosis (bilag II).
6. Forventet levealder ≥3 måneder.

7. Tilstrækkelig organfunktion:

   Lever: Tbil ≤1,5 ​​× Uln, alt/AST ≤2,5 × Uln (≤5 × Uln for levermetastaser; ≤3 × Uln til kombination med fulvestrant).

   Nyren: Serumkreatinin ≤1,5 ​​× Uln, kreatinin clearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault Formel, tillæg III).

   Hematologi: blodplader ≥90 × 10^9/L, ANC ≥1,5 × 10^9/L, Hb ≥90 g/l (uden transfusion/G-CSF inden for 2 uger).

   Hjerte: LVEF ≥50% (ekkokardiogram), QTCF <470 ms. Koagulation: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× Uln (uden antikoagulation).

8. Prevention: Kvinder af det fødedygtige potentiale: Negativ graviditetstest og engagement i meget effektiv prævention/afholdenhed fra screening indtil 6 måneder efter behandling (tillæg IV) .Males: Forpligtelse til prævention/afholdenhed i samme periode.For Fulvestrant Kombination: Kontrollen indtil 1 år efter sidste dosis.
9. Frivillig underskrevet ICF (eller af juridisk værge) og vilje til at overholde undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for enhver excipient af TYK-00540 eller kontraindikation over for fulvestrant (til kombination af dosisudvalg og kombinationsudvidelsesfaser).

2. Forud/samtidige terapier:

   Systemiske anticancerterapier inden for 28 dage før den første dosis: kemoterapi, målrettet terapi med stor molekyle, immunterapi.

   Endokrin terapi, små molekyle målrettet terapi eller fluorouracil-baserede orale midler inden for 14 dage før den første dosis.

   Nitrosoureas eller mitomycin inden for 6 uger før den første dosis. Anticancer urtemedicin eller traditionel kinesisk medicin inden for 7 dage før den første dosis.

   Lokal strålebehandling (f.eks. Thorax/ribben) eller palliativ strålebehandling til knoglemetastaser inden for 7 dage før den første dosis.

   Større kirurgi (ekskl. Mindre procedurer, fx appendektomi, tumorbiopsi) inden for 4 uger før den første dosis.

   Protonpumpeinhibitor (PPI) bruger inden for 7 dage før den første dosis eller under undersøgelsen.

   Samtidig brug af medicin, der er kendt for at forlænge QTC -intervallet eller inducere torsades de pointes (appendiks V).

   Deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg inden for 28 dage før den første dosis (ikke-interventionelle forsøg udelukket).

   Tidligere allogen knoglemarvstransplantation. Til kombinationsfaser: forudgående anvendelse af fulvestrant, andre SERDS eller SERCAS.

3. Historie om andre maligniteter undtagen: hærdet basalcellekarcinom, pladecellekarcinom, cervikal karcinom in situ, skjoldbruskkirtelpapillær karcinom, duktalt karcinom in situ af brystet eller maligniteter med sygdomsfri overlevelse> 3 år.
4. Rest toksicitet fra forudgående terapi> grad 1 (undtagen alopecia eller platin-relateret neuropati).
5. Centralnervesystem (CNS) sygdom: Primære CNS-tumorer, CNS-metastaser med tidligere lokal behandlingssvigt eller nyligt diagnosticerede CNS-metastaser. Eksion: asymptomatisk, stabil CNS-metastaser (ingen steroider/CNS-specifik behandling ≥14 dage, radiologisk bekræftet stabilitet ved screening).
6. Rygmarvskomprimering forårsaget af tumor.
7. Visceral krise.
8. Klinisk ukontrolleret pleural effusion, ascites eller perikardial effusion, der kræver gentagen dræning/medicinsk intervention (inden for 14 dage før den første dosis).
9. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter ved baseline (f.eks. QTC ≥470 ms, komplet LBBB, akut/ubestemt aldersmyokardieinfarkt, ST-T-ændringer, der antyder iskæmi, anden-/tredje-graders AV-blok, svær bradycardi/tachycardia).

10. Kardiovaskulære begivenheder inden for 6 måneder: myokardieinfarkt, langt QT-syndrom, torsades de pointes, arytmier (vedvarende ventrikulær takykardi/fibrillering), alvorlige ledningsdefekter (f.eks. Bifascicular Block, tredje-graders AV-blok), ustabil angina, koronar/peripheral bypass, symptomatisk chf (nyha class iii/av) Slag, TIA, symptomatisk lungeemboli eller klinisk signifikant tromboembolisme. Persistent NCI CTCAE ≥Grade 2 Arytmi, atrieflimmer (asymptomatisk atrieflimmer ≥Grade 2).

    Undtagelse: Patienter med hjertepacemakere/enheder og QTCF> 470 MS kan være berettiget efter diskussion med den medicinske monitor.

11. Ustabile eller ukontrollerede medicinske tilstande, der påvirker sikkerheden/overholdelsen, herunder: ukontrolleret hypertension (systolisk BP> 160 mmHg og/eller diastolisk BP> 100 mmHg). Ukontrollerede diabetes, aktiv blødning, okulær sygdom, svær psykiatrisk/neurologisk/kardiovaskulære/respiratoriske lidelser.
12. Aktive/ukontrollerede infektioner eller immunodeficiens: aktiv HBV (HBsAg-positiv med HBV-DNA ≥2000 kopier/ml [eller 500 IE/ml]). Aktiv HCV (HCV-antistof-positive med HCV RNA-Positive) .HIV-POSITET.Exception: Asymptomatisk kronisk HBV/HCV-bærere.
13. Lungesygdom: stråling pneumonitis, der kræver steroider, interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis (aktiv eller medikamentinduceret), akut/progressiv lungefibrose eller højrisikofaktorer for ILD pr. Undersøgelsesdom.
14. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, der påvirker lægemiddelabsorption (f.eks. Dysfagi, ukontrolleret opkast, aktive mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré, tarmobstruktion, kroniske PPI-afhængige tilstande).
15. Hypercoagulabilitet med tromboemboliske begivenheder inden for 6 måneder (f.eks. Slag, DVT, lungeemboli).
16. Graviditet, amning.
17. Undersøgeren konkluderede, at patienten ikke var egnet til at deltage i undersøgelsen (såsom ikke i overensstemmelse med den mest fordelagtige behandling for patienten, patientens overholdelse osv.).