Studie van TYK-00540-tabletten bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar, geslachtsvereisten:

   Monotherapie dosis-escalatiefase: geen geslachtsbeperking.

   Combinatiedosesselectiefase: geen geslachtsbeperking.

   Monotherapie en combinatie -uitbreiding fasen:

   Cohort A-1: ​​alleen vrouwen.

   Andere cohorten: geen geslachtsbeperking.

   Monotherapie dosis-escalatiefase:

2. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal geavanceerde/metastatische vaste tumoren zonder standaardbehandeling beschikbaar, falen van/intolerantie voor standaardbehandeling of weigering van standaardbehandeling.

   Monotherapie dosis-expansiefase:

   Cohort A-1: ​​histologisch of cytologisch bevestigde geavanceerde platinaresistente epitheliale eierstokkanker (EOC)/Fallopiaanse buiskanker/primaire peritoneale kanker:

   Platinavesistentie gedefinieerd als: ziekteverherking/progressie <6 maanden na voltooiing van eerdere op platinum gebaseerde chemotherapie (≥4 cycli) of progressie tijdens de initiële/terugkerende behandeling.

   Ziekte herhaling/progressie vereist:

   1. Objectieve radiografische progressie; OF

   2. Aanhoudende CA125 -verhoging (bevestigd na 1 week) met klinische symptomen of tekenen van progressie.

      • 3 Eerdere lijnen van chemotherapie voor terugkerende/metastatische ziekte, met ≤1 systemische therapie na platinaresistentie.

   Cohort A-2: HR+/HER2-geavanceerde borstkanker met bevestigde resistentie tegen CDK4/6-remmers (≥1 gedocumenteerd exemplaar).

   Combinatiedosesselectiefase:

   HR+/HER2-geavanceerde borstkanker met bevestigde resistentie tegen CDK4/6-remmers (≥1 gedocumenteerd exemplaar).

   Combinatiedosis-expansiefase:

   Cohort B-1: HR+/HER2-geavanceerde borstkanker met eerdere endocriene therapieresistentie en beide:

   Geen eerdere CDK4/6 -remmerbehandeling; OF

   CDK4/6-remmer behandeld in de adjuvante instelling met recidief> 1 jaar na voltooiing (geen bevestigde weerstand).

   Cohort B-2: HR +/HER2-geavanceerde borstkanker met progressie tijdens/na endocriene + CDK4/6-remmertherapie:

   Voor adjuvante CDK4/6 -remmerweerstand: herhaling tijdens of ≤1 jaar na behandeling;

   ≥1 gedocumenteerde CDK4/6 -remmerweerstand.

   Opmerking voor cohorten A-2, combinatiedoseselecties en combinatie-expansiefasen:

   • 2 Eerdere endocriene therapie -regimes voor recidiverende/metastatische ziekte (adjuvante endocriene therapie die leidt tot recidief binnen 1 maand na voltooiingspellingen als 1 regime).
   • 1 eerdere chemotherapie of ADC -regime voor terugkerende/metastatische ziekte.

   Eerdere CDK4/6 -remmergebruik:

   1. Duur ≥6 maanden;
   2. Adjuvante CDK4/6 -remmergebruik met progressie> 1 jaar na voltooiing telt niet als weerstand;
   3. Het schakelen van CDK4/6 -remmers als gevolg van intolerantie is toegestaan.

3. Voor vrouwelijke patiënten in combinatiefasen:

   Ontmoet ≥1 van het volgende:

   1. Bilaterale oophorectomie;
   2. Leeftijd ≥60 jaar;
   3. Leeftijd <60 jaar met natuurlijke menopauze ≥12 maanden (zonder chemotherapie, tamoxifen, toremifene of ovariële onderdrukking in het afgelopen jaar), bevestigd door postmenopauzale FSH- en estradiol -niveaus;
   4. Leeftijd <60 jaar op tamoxifen/toremifeen met postmenopauzale FSH- en estradiol -niveaus.

   Niet-postmenopauzale patiënten moeten tijdens het onderzoek LHRH-agonisten/antagonisten gebruiken.

4. Baseline laesies:

   Monotherapie dosis-escalatie: extracraniële evalueerbare/meetbare laesies.

   Combinatiefasen: extracraniële meetbare laesies (RECIST 1.1).

5. ECOG-prestatiestatus 0-1, geen verslechtering binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (bijlage II).
6. Levensverwachting ≥3 maanden.

7. Adequate orgelfunctie:

   Lever: TBIL ≤1,5 ​​× uln, ALT/AST ≤2,5 × uln (≤5 × ULN voor levermetastasen; ≤3 x uln voor combinatie met fulvestrant).

   Nier: serumcreatinine ≤1,5 ​​× uln, creatinine-klaring ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule, bijlage III).

   Hematologie: bloedplaatjes ≥90 × 10^9/l, ANC ≥1,5 × 10^9/l, HB ≥90 g/L (zonder transfusie/g-CSF binnen 2 weken).

   Cardiale: LVEF ≥50% (echocardiogram), QTCF <470 ms. Coagulatie: INR ≤1,5, aptt ≤1,5 ​​× uln (zonder anticoagulatie).

8. Anticonceptie: Vrouwtjes van het vruchtbare potentieel: negatieve zwangerschapstest en toewijding aan zeer effectieve anticonceptie/onthouding van screening tot 6 maanden na de behandeling (Bijlage IV). Males: toewijding aan anticonceptie/onthouding gedurende dezelfde periode. Forvestrant combinatie: contraceptie tot 1 jaar na laatste dosis.
9. Vrijwillige ondertekende ICF (of door wettelijke voogd) en bereidheid om te voldoen aan studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid voor elke excipient van TYK-00540 of contra-indicatie voor fulvestrant (voor combinatiedosesselectie en combinatie-expansiefasen).

2. Eerdere/gelijktijdige therapieën:

   Systemische antikankertherapieën binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis: chemotherapie, gerichte therapie met grote moleculen, immunotherapie.

   Endocriene therapie, gerichte therapie met kleine moleculen of op fluorouracil gebaseerde orale middelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.

   Nitrosoureas of mitomycine binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Herbalgeneeskunde tegen kanker of traditionele Chinese geneeskunde binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.

   Lokale radiotherapie (bijv. Thoracale/rib) of palliatieve radiotherapie voor botmetastasen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.

   Grote chirurgie (exclusief kleine procedures, bijvoorbeeld appendectomie, tumorbiopsie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.

   Protonpompremmer (PPI) gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis of tijdens het onderzoek.

   Gelijktijdig gebruik van medicijnen die bekend zijn om het QTC -interval te verlengen of torsades de pointes te induceren (bijlage V).

   Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (niet-interventionele onderzoeken uitgesloten).

   Eerdere allogene beenmergtransplantatie. Voor combinatiefasen: eerder gebruik van fulvestrant, andere SERDS of SERCA's.

3. Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve: genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ, schildklierpapillair carcinoom, ductaal carcinoom in situ van de borst, of maligniteiten met ziektevrije overleving> 3 jaar.
4. Residuele toxiciteit van eerdere therapie> Grade 1 (behalve alopecia of platina-gerelateerde neuropathie).
5. Ziekte van het centrale zenuwstelsel (CNS): primaire CNS-tumoren, CNS-metastasen met eerder falen van de lokale behandeling of nieuw gediagnosticeerde CNS-metastasen. Uitbreiding: asymptomatische, stabiele CNS-metastasen (geen steroïden/CNS-specifieke behandeling ≥14 dagen, radiologisch bevestigde stabiliteit bij screening).
6. Compressie van het ruggenmerg veroorzaakt door tumor.
7. Viscerale crisis.
8. Klinisch ongecontroleerde pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie die herhaalde drainage/medische interventie vereist (binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis).
9. Klinisch significante ECG-afwijkingen bij aanvang (bijv. QTC ≥470 ms, complete LBBB, acuut/onbepaalde leeftijd myocardinfarct, ST-T-veranderingen die suggereren dat ischemie, tweede-graden AV-blok, ernstige bradycardie/tachycardie).

10. Cardiovascular events within 6 months:Myocardial infarction, long QT syndrome, torsades de pointes, arrhythmias (sustained ventricular tachycardia/fibrillation), severe conduction defects (e.g., bifascicular block, third-degree AV block), unstable angina, coronary/peripheral bypass, symptomatic CHF (NYHA Class III/IV), beroerte, TIA, symptomatische longembolie of klinisch significante trombo -embolie. Persistente NCI CTCAE ≥GRADE 2 aritmie, atriumfibrillatie (asymptomatische atriale fibrillatie ≥Grade 2).

    Uitzondering: Patiënten met cardiale pacemakers/apparaten en QTCF> 470 ms kunnen in aanmerking komen na discussie met de medische monitor.

11. Onstabiele of ongecontroleerde medische aandoeningen die de veiligheid/naleving beïnvloeden, waaronder: ongecontroleerde hypertensie (systolische BP> 160 mmHg en/of diastolische BP> 100 mmHg). Gecontroleerde diabetes, actieve bloedingen, oculaire aandoeningen, ernstige psychiatrische/neurologische/neurologische/cardiovasculaire/respiratoire stoornissen.
12. Actieve/ongecontroleerde infecties of immunodeficiënties: actieve HBV (HBSAG-positief met HBV DNA ≥2000 kopieën/ml [of 500 IE/ml]). Actieve HCV (HCV-antilichaam-positief met HCV RNA-Positive) .hiv-Positive
13. Longziekte: stralingspneumonitis waarvoor steroïden, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis (actief of door geneesmiddel geïnduceerd), acute/progressieve longfibrose of risicovolle factoren voor ILD per onderzoeker-oordeel van het onderzoeker, vereisen.
14. Klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden (bijv. Dysfagie, ongecontroleerde braken, actieve zweren, inflammatoire darmaandoeningen, chronische diarree, darmobstructie, chronische PPI-afhankelijke aandoeningen).
15. Hypercoaguleerbaarheid met trombo -embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden (bijvoorbeeld beroerte, DVT, longembolie).
16. Zwangerschap, lactatie.
17. De onderzoeker concludeerde dat de patiënt niet geschikt was om deel te nemen aan het onderzoek (zoals niet voldeden aan de meest nuttige behandeling voor de patiënt, de naleving van de patiënt, enz.).