Studie av TYK-00540 tabletter hos pasienter med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 18 år, kjønnskrav:

   Monoterapi dose-opptrappingsfase: ingen kjønnsbegrensning.

   Kombinasjonsdosevalgsfase: Ingen kjønnsbegrensning.

   Monoterapi og kombinasjonsutvidelsesfaser:

   Kohort A-1: ​​Bare kvinner.

   Andre årskull: ingen kjønnsbegrensning.

   Monoterapi dose-opptrappingsfase:

2. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avanserte/metastatiske faste svulster uten standardbehandling tilgjengelig, svikt i/intoleranse i standardbehandling eller avslag på standardbehandling.

   Monoterapi doseutvidelsesfase:

   Kohort A-1: ​​Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert platinaresistent epitelial eggstokkreft (EOC)/egglederkreft/primær peritoneal kreft:

   Platinaresistens definert som: RECUDIDING/PROGRESSION <6 måneder etter fullføring av tidligere platinabasert cellegift (≥4 sykluser) eller progresjon under innledende/tilbakevendende behandling.

   Sykdoms gjentakelse/progresjon krever:

   1. Objektiv radiografisk progresjon; ELLER

   2. Vedvarende CA125 -høyde (bekreftet etter 1 uke) med kliniske symptomer eller tegn på progresjon.

      • 3 Tidligere linjer med cellegift for tilbakevendende/metastatisk sykdom, med ≤1 systemisk terapi etter platinasistens.

   Kohort A-2: HR+/HER2- Avansert brystkreft med bekreftet resistens mot CDK4/6-hemmere (≥1 dokumentert forekomst).

   Kombinasjonsdosevalgsfase:

   HR+/HER2- Avansert brystkreft med bekreftet resistens mot CDK4/6-hemmere (≥1 dokumentert forekomst).

   Kombinasjonsdoseutvidelsesfase:

   Kohort B-1: HR+/HER2- Avansert brystkreft med tidligere endokrin terapiresistens og enten:

   Ingen tidligere CDK4/6 -hemmerbehandling; ELLER

   CDK4/6-hemmerbehandlet i adjuvansinnstillingen med tilbakefall> 1 år etter fullføring (ingen bekreftet motstand).

   Kohort B-2: HR +/HER2- Avansert brystkreft med progresjon under/etter endokrin + CDK4/6-hemmerterapi:

   For adjuvans CDK4/6 -hemmerresistens: Gjentakelse i løpet av eller ≤ 1 år etter behandling;

   ≥1 dokumentert CDK4/6 -hemmerresistens.

   Merknad for årskull A-2, kombinasjonsdosevalg og kombinasjonsutvidelsesfaser:

   • 2 Tidligere endokrinbehandlingsregimer for tilbakevendende/metastatisk sykdom (adjuvans endokrin terapi som fører til tilbakefall innen 1 måned etter fullføringsstelling som 1 regime).
   • 1 Tidligere cellegift eller ADC -regime for tilbakevendende/metastatisk sykdom.

   Tidligere CDK4/6 -hemmerbruk:

   1. Varighet ≥6 måneder;
   2. Adjuvant CDK4/6 -hemmerbruk med progresjon> 1 år etter fullføring teller ikke som motstand;
   3. Å bytte CDK4/6 -hemmere på grunn av intoleranse er tillatt.

3. For kvinnelige pasienter i kombinasjonsfaser:

   Møt ≥1 av følgende:

   1. Bilateral oophorektomi;
   2. Alder ≥60 år;
   3. Alder <60 år med naturlig overgangsalder ≥12 måneder (uten cellegift, tamoxifen, toremifen eller eggstokkundertrykkelse det siste året), bekreftet av postmenopausal FSH og østradiolnivåer;
   4. Alder <60 år på tamoxifen/toremifen med postmenopausale FSH og østradiolnivåer.

   Ikke-postmenopausale pasienter må bruke LHRH-agonister/antagonister gjennom hele studien.

4. Baseline -lesjoner:

   Monoterapi dose-opptrapping: Ekstraniell evaluerbare/målbare lesjoner.

   Kombinasjonsfaser: Ekstrakranielle målbare lesjoner (RECIST 1.1).

5. ECOG-ytelsesstatus 0-1, ingen forverring innen 2 uker før første dose (vedlegg II).
6. Forventet levealder ≥3 måneder.

7. Tilstrekkelig organfunksjon:

   Lever: TBIL ≤1,5 ​​× ULN, ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for levermetastaser; ≤3 × ULN for kombinasjon med fulvestrant).

   Nyr: Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN, kreatininklarering ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel, vedlegg III).

   Hematologi: Blodplater ≥90 × 10^9/L, ANC ≥1,5 × 10^9/L, HB ≥90 g/L (uten transfusjon/G-CSF innen 2 uker).

   Hjerte: LVEF ≥50% (ekkokardiogram), QTCF <470 ms. Koagulasjon: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× ULN (uten antikoagulasjon).

8. Prevensjon: Kvinner av fertilpotensial: Negativ graviditetstest og forpliktelse til svært effektiv prevensjon/avholdenhet fra screening til 6 måneder etter behandling (vedlegg IV). Males: Forpliktelse til prevensjon/avholdenhet i samme periode. For fulvestrant kombinasjon: prevensjon til 1 år etter siste dose.
9. Frivillig signert ICF (eller av verge) og vilje til å overholde studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjent overfølsomhet for enhver hjelpestoff av TYK-00540 eller kontraindikasjon til fulvestrant (for kombinasjonsdosiveksjon og kombinasjonsutvidelsesfaser).

2. Prior/samtidig terapi:

   Systemiske kreftbehandlingsbehandlinger innen 28 dager før første dose: cellegift, målrettet terapi med stor molekyl, immunterapi.

   Endokrin terapi, småmolekyl målrettet terapi eller fluorouracil-baserte orale midler innen 14 dager før første dose.

   Nitrosoureas eller mitomycin innen 6 uker før første dose. Anticancer urtemedisin eller tradisjonell kinesisk medisin innen 7 dager før første dose.

   Lokal strålebehandling (f.eks. Thorax/RIB) eller palliativ strålebehandling for benmetastaser innen 7 dager før første dose.

   Større kirurgi (unntatt mindre prosedyrer, for eksempel appendektomi, tumorbiopsi) innen 4 uker før første dose.

   Protonpumpehemmer (PPI) bruk innen 7 dager før første dose eller under studien.

   Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QTC -intervall eller indusere torsades de peker (vedlegg V).

   Deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier innen 28 dager før første dose (ikke-intervensjonelle studier ekskludert).

   Tidligere allogen benmargstransplantasjon. For kombinasjonsfaser: tidligere bruk av fulvestrant, andre SERD -er eller sercas.

3. Historien om andre maligniteter, bortsett fra: kurert basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, livmorhalsen karsinom in situ, skjoldbruskkjertel papillær karsinom, duktalt karsinom in situ av brystet, eller maligniteter med sykdomsfri overlevelse> 3 år.
4. Resttoksisitet fra tidligere terapi> Grad 1 (unntatt alopecia eller platinalrelatert nevropati).
5. Sentralnervesystem (CNS) sykdom: Primære CNS-svulster, CNS-metastaser med tidligere lokal behandlingssvikt, eller nylig diagnostiserte CNS-metastaser. Eksception: Asymptomatiske, stabile CNS-metastaser (ingen steroider/CNS-spesifikk behandling ≥14 dager, radiologisk bekreftet stabilitet ved skjerm).
6. Ryggmargskomprimering forårsaket av tumor.
7. Visceral krise.
8. Klinisk ukontrollert pleural effusjon, ascites eller perikardiell effusjon som krever gjentatt drenering/medisinsk intervensjon (innen 14 dager før første dose).
9. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter ved baseline (f.eks. QTC ≥470 ms, komplett LBBB, akutt/ubestemmelig alders hjerteinfarkt, ST-T-endringer som antyder Ischemia, andre-/tredje-graders AV-blokk, alvorlig bradykardi/tachycardia).

10. Kardiovaskulære hendelser innen 6 måneder: hjerteinfarkt, langt QT-syndrom, torsades de peker, arytmier (vedvarende ventrikulær takykardi/fibrillering), alvorlig ledningsdefekter (f.eks. Koronisk/ifasculær blokk, tredje grads AV-blokk), NYHA-klassisk/ifascicular blokk, tredje grad av blokk), nybe (f.eks. hjerneslag, TIA, symptomatisk lungeemboli, eller klinisk signifikant tromboembolisme. Persistent NCI CTCAE ≥Grad 2 arytmi, atrieflimmer (asymptomatisk atrieflimmer ≥grade 2).

    Unntak: Pasienter med hjertepacemakere/enheter og QTCF> 470 ms kan være kvalifisert etter diskusjon med den medisinske skjermen.

11. Ustabile eller ukontrollerte medisinske tilstander som påvirker sikkerhet/etterlevelse, inkludert: ukontrollert hypertensjon (systolisk BP> 160 mmHg og/eller diastolisk BP> 100 mmHg). Ulyset diabetes, aktiv blødning, okulær sykdom, alvorlige psykiatriske/nevrologiske/kardiovaskulære/respiratoriske sykdommer.
12. Aktive/ukontrollerte infeksjoner eller immunsvikt: Aktiv HBV (HBSAG-positiv med HBV DNA ≥2000 kopier/ml [eller 500 IE/ml]). Aktiv HCV (HCV-antistoff-positiv med HCV RNA-positiv). HIV-POSITIV.
13. Lungesykdom: Strålingspneumonitt som krever steroider, interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt (aktiv eller medikamentindusert), akutt/progressiv lungefibrose eller høyrisikofaktorer for ILD per undersøkelsesdømmekraft.
14. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser som påvirker medikamentabsorpsjon (f.eks. Dysfagi, ukontrollerte oppkast, aktive magesår, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diaré, tarmhindring, kroniske PPI-avhengige tilstander).
15. Hypercoagulability med tromboemboliske hendelser innen 6 måneder (f.eks. Stroke, DVT, lungeemboli).
16. Graviditet, amming.
17. Etterforskeren konkluderte med at pasienten ikke var egnet til å delta i studien (for eksempel ikke i samsvar med den mest fordelaktige behandlingen for pasienten, pasientoverholdelse osv.).