Estudo dos comprimidos TYK-00540 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, requisitos de gênero:

   Fase de escalada da dose de monoterapia: sem restrição de gênero.

   Fase de seleção da dose combinada: sem restrição de gênero.

   Monoterapia e fases de expansão de combinação:

   Coorte A-1: ​​apenas mulheres.

   Outras coortes: sem restrição de gênero.

   Fase de escalada da dose de monoterapia:

2. Tumores sólidos localmente avançados/metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente avançados, sem tratamento padrão disponível, falha de/intolerância ao tratamento padrão ou recusa no tratamento padrão.

   Fase de expansão da dose de monoterapia:

   Coorte A-1: ​​Histologicamente ou citologicamente confirmada Advanced Platinum resistente ao câncer de ovário epitelial (EOC)/câncer de tubo de Falópio/câncer de peritoneal primário:

   Resistência à platina definida como: recorrência/progressão da doença <6 meses após a conclusão da quimioterapia anterior à platina (≥4 ciclos) ou progressão durante o tratamento inicial/recorrente.

   A recorrência/progressão da doença requer:

   1. Progressão radiográfica objetiva; OU

   2. Elevação persistente de CA125 (confirmada após 1 semana) com sintomas clínicos ou sinais de progressão.

      • 3 Linhas anteriores de quimioterapia para doença recorrente/metastática, com ≤1 terapia sistêmica após resistência à platina.

   Coorte A-2: HR+/HER2- câncer de mama avançado com resistência confirmada a inibidores de CDK4/6 (≥1 instância documentada).

   Fase de seleção de dose combinada:

   Hr+/HER2- câncer de mama avançado com resistência confirmada a inibidores de CDK4/6 (≥1 instância documentada).

   Fase de expansão da dose de combinação:

   Coorte B-1: HR+/HER2- câncer de mama avançado com resistência à terapia endócrina anterior e:

   Nenhum tratamento prévio para inibidores de CDK4/6; OU

   Inibidor CDK4/6 tratado na configuração adjuvante com recorrência> 1 ano após a conclusão (sem resistência confirmada).

   Coorte B-2: HR +/HER2- câncer de mama avançado com progressão durante/após a terapia inibidora de endócrino + CDK4/6:

   Para resistência ao inibidor CDK4/6 adjuvante: recorrência durante ou ≤1 ano após o tratamento;

   ≥1 resistência ao inibidor CDK4/6 documentado.

   Nota para coortes A-2, seleção de dose combinada e fases de expansão de combinação:

   • 2 regimes anteriores de terapia endócrina para doenças recorrentes/metastáticas (terapia endócrina adjuvante, levando à recorrência dentro de 1 mês após a contagem de conclusão como 1 regime).
   • 1 quimioterapia anterior ou regime de ADC para doença recorrente/metastática.

   Uso do inibidor CDK4/6 prévio:

   1. Duração ≥6 meses;
   2. Uso do inibidor CDK4/6 adjuvante com progressão> 1 ano após a conclusão não conta como resistência;
   3. A troca de inibidores CDK4/6 devido à intolerância é permitida.

3. Para pacientes do sexo feminino em fases combinadas:

   Conheça ≥1 dos seguintes:

   1. Ooforectomia bilateral;
   2. Idade ≥60 anos;
   3. Idade <60 anos com menopausa natural ≥12 meses (sem quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana no ano passado), confirmada por níveis de FSH e estradiol na pós -menopausa;
   4. Idade <60 anos em tamoxifeno/toremifeno com níveis de FSH e estradiol na pós -menopausa.

   Pacientes não postmenopausa devem usar agonistas/antagonistas da LHRH durante todo o estudo.

4. Lesões de linha de base:

   Ecalação da dose de monoterapia: lesões extracranianas avaliáveis/mensuráveis.

   Fases de combinação: lesões mensuráveis ​​extracranianas (RECIST 1.1).

5. Status de desempenho do ECOG 0-1, sem deterioração dentro de 2 semanas antes da primeira dose (Apêndice II).
6. Expectativa de vida ≥3 meses.

7. Função de órgãos adequados:

   Fígado: TBIL ≤1,5 ​​× ULN, ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para metástases hepáticas; ≤3 × ULN para combinação com fulvestrant).

   Rim: creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN, depuração da creatinina ≥50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault, Apêndice III).

   Hematologia: plaquetas ≥90 × 10^9/L, ANC ≥1,5 × 10^9/L, HB ≥90 g/L (sem transfusão/G-CSF dentro de 2 semanas).

   Cardíaco: FEVE ≥50% (ecocardiograma), QTCF <470 ms. Coagulação: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× ULN (sem anticoagulação).

8. Contracepção: fêmeas do potencial de gravidez: teste negativo de gravidez e comprometimento com contracepção/abstinência altamente eficaz da triagem até 6 meses após o tratamento (Apêndice IV) .Males: Compromisso com contracepção/abstinência durante o mesmo período.
9. A ICF assinada voluntária (ou por responsável legal) e a disposição de cumprir os procedimentos de estudo.

Critérios de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente de TYK-00540 ou contra-indicação a fulvestrant (para seleção de dose combinada e fases de expansão de combinação).

2. Terapias anteriores/simultâneas:

   Terapias anticâncer sistêmicas dentro de 28 dias antes da primeira dose: quimioterapia, terapia direcionada a moléculas grandes, imunoterapia.

   Terapia endócrina, terapia direcionada por moléculas pequenas ou agentes orais à base de fluorouracils dentro de 14 dias antes da primeira dose.

   Nitrosoureas ou mitomicina dentro de 6 semanas antes da primeira dose. Medicina de ervas anticâncer ou medicina tradicional chinesa dentro de 7 dias antes da primeira dose.

   Radioterapia local (por exemplo, radioterapia torácica/costela) ou paliativa para metástases ósseas dentro de 7 dias antes da primeira dose.

   Principais cirurgias (excluindo procedimentos menores, por exemplo, apendicectomia, biópsia tumoral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

   Uso inibidor da bomba de prótons (PPI) dentro de 7 dias antes da primeira dose ou durante o estudo.

   Uso simultâneo de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTC ou induzir torsadas de pontes (Apêndice V).

   Participação em outros ensaios clínicos intervencionistas dentro de 28 dias antes da primeira dose (excluídos nos ensaios não intervencionais).

   Transplante de medula óssea alogênica prévia. Para fases combinadas: uso prévio de fulvestrant, outros SERDs ou SERCAs.

3. História de outras neoplasias, exceto: carcinoma basocelular curado, carcinoma de células escamosas, carcinoma cervical in situ, carcinoma papilar tireoidiano, carcinoma ductal in situ da mama ou malignidades com sobrevida livre de doença> 3 anos.
4. Toxicidade residual da terapia anterior> Grau 1 (exceto alopecia ou neuropatia relacionada à platina).
5. Doença do sistema nervoso central (SNC): tumores primários do SNC, metástases do SNC com falha anterior de tratamento local ou metástases do SNC recém-diagnosticadas. Metastases SCN assintomáticas e estáveis ​​(sem esteróides/tratamento específico do CNS ≥14 dias, estabilidade radiologicamente confirmada na triagem).
6. Compressão da medula espinhal causada pelo tumor.
7. Crise visceral.
8. Efusão pleural clinicamente não controlada, ascite ou derrame pericárdico que exige uma intervenção médica/drenagem repetida (dentro de 14 dias antes da primeira dose).
9. Anormalidades clinicamente significativas de ECG na linha de base (por exemplo, QTC ≥470 ms, LBBB completo, infarto agudo/da idade da idade da idade indeterminada, alterações de ST-T sugerindo isquemia, bloco AV grave/terceiro grau, bradicardia severa/tachicardia).

10. Cardiovascular events within 6 months:Myocardial infarction, long QT syndrome, torsades de pointes, arrhythmias (sustained ventricular tachycardia/fibrillation), severe conduction defects (e.g., bifascicular block, third-degree AV block), unstable angina, coronary/peripheral bypass, symptomatic CHF (NYHA Class III/IV), stroke, Tia, embolia pulmonar sintomática ou tromboembolismo clinicamente significativo. NCI ctcae ≥ grau 2, fibrilação atrial (fibrilação atrial assintomática ≥ grade 2).

    Exceção: Pacientes com marcapassos/dispositivos cardíacos e QTCF> 470 ms podem ser elegíveis após a discussão com o monitor médico.

11. Condições médicas instáveis ​​ou não controladas que afetam a segurança/conformidade, incluindo: hipertensão não controlada (PA sistólica> 160 mmHg e/ou BP diastólica> 100 mmHg). Diabetes -bronzeados, sangramento ativo, doenças oculares, psiciatras graves/neurológicas/cardiovasculares/respiratórias.
12. Infecções ativas/não controladas ou imunodeficiências: HBV ativo (HbsAg positivo com DNA HBV ≥2000 cópias/ml [ou 500 UI/ml]). HCV ativo (anticorpo HCV.
13. Doença pulmonar: pneumonite por radiação que requer esteróides, doença pulmonar intersticial (ILD)/pneumonite (ativa ou induzida por drogas), fibrose pulmonar aguda/progressiva ou fatores de alto risco para DPI por julgamento do investigador.
14. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos que afetam a absorção de medicamentos (por exemplo, disfagia, vômito não controlado, úlceras ativas, doença inflamatória intestinal, diarréia crônica, obstrução intestinal, condições crônicas dependentes de PPI).
15. Hipercoagulabilidade com eventos tromboembólicos dentro de 6 meses (por exemplo, acidente vascular cerebral, TVP, embolia pulmonar).
16. Gravidez, lactação.
17. O investigador concluiu que o paciente não era adequado para participar do estudo (como não em conformidade com o tratamento mais benéfico para o paciente, conformidade do paciente etc.).