胸膜神経線維腫のある成人のPAS-004（NF1）
PAS-004の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するためのフェーズ1/1Bオープンラベル研究、MAPK/ERKキナーゼ1/2（MEK 1/2）阻害剤、症候性および不浸透性、または不浸透性、または潜在的、または不均一な敵、または不浸透性、または不浸透性の神経線維腫症1型（NF1）の成人の参加者において
この臨床試験の主な目的は、神経線維腫症1型（NF1）により、少なくとも1つの症候性脳窩中線維腫の人のPAS-004をテストすることです。 それが答えることを目指している主な質問は次のとおりです。
- 参加者は、PAS-004のさまざまな用量にどれだけうまく耐えられますか？
- PAS-004が持つ副作用。
この研究には、パートAとパートBの2つの部分があります。この研究のパートAの主な目標は、参加者がPAS-004のさまざまな用量にどのように耐えるか、およびPAS-004がどのような副作用を促進するかについてさらに学ぶことです。 研究のパートAから学んだことは、研究薬物の投与量（PAS-004）の用量を、研究のパートBで使用する必要があるか、安全であるかどうかを決定するのに役立ちます。
パートBでは、パートAから2つの異なる用量がテストされます。 この研究のこの部分の主な目標は、これら2つの用量レベルでPAS-004の副作用を研究し続けることであり、研究のこの部分で選ばれた用量が脳筋線維腫に影響を与える可能性があるかどうかについてさらに学ぶことです。
パートBのために選択された研究のパートAの参加者は、パートBに進み、さらに6か月間同じ用量のPAS-004を服用し続けることができます。
両方の部分の研究参加者は、研究医師を定期的に訪問し、血液の引き分けやMRIを含む健康と安全を確認するためにテストと試験を行うように求められます。 この研究に参加している全員が、28日間のサイクルで、研究中に1日1回PAS-004を口で摂取します。 参加者は、研究薬の毎日の用量を記録するために日記を保持するように求められます。
参加者は、最大6か月間、または次のように毎日PAS-004を継続します。
- 彼らは研究から撤退することにしました
- 彼らは容認できない副作用を経験します
- 彼らの病気は進行します、または別の病気は研究薬の服用を妨げます、または
- スポンサーは、調査の次の部分でさらに勉強するために用量レベルを選択します。
- スポンサーは調査を停止します。
調査の概要
状態
介入・治療
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
- 募集
- University of Alabama at Birmingham
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コンタクト：
- Rebecca Brown, MD PhD
- 電話番号：205-934-1813
- メール：rebebrow8470@uabmc.edu
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主任研究者：
- Rebecca Brown, MD PhD
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New South Wales
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St Leonards、New South Wales、オーストラリア、2065
- 募集
- Royal North Shore Hospital
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コンタクト：
- Yemima Berman, BMBS FRACP BSc Hons PhD Med
- 電話番号：+61 2 9463 1727
- メール：NSLHD-clinicalgenetics@health.nsw.gov.au
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コンタクト：
- Nanette Lacson, Bachelor in Nursing
- 電話番号：+61 2 9926 4775
- メール：NSLHD-clinicalgenetics@health.nsw.gov.au
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主任研究者：
- Yemima Berman, BMBS FRACP BSc Hons PhD Med.
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Victoria
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3000
- 募集
- Peter MacCallum Cancer Centre
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コンタクト：
- Monc A Neuro Oncology Team
- 電話番号：+61 3 8559 5000
- メール：PCCTU.MoncA@petermac.org
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主任研究者：
- James Whittle, MBBS, FRACP
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Seoul、韓国、05505
- 募集
- Asan Medical Center
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コンタクト：
- Beom Hee Lee, PhD Medicine
- 電話番号：+82-2-3010-7358
- メール：beomhee.lee@amc.seoul.kr
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コンタクト：
- Min Gyeong Kim, Bachelor's
- 電話番号：+82-2-3010-7040
- メール：mgkim96@amc.seoul.kr
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主任研究者：
- Beom Hee Lee, PhD Medicine
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Sinchŏn-dong、韓国、6164
- 募集
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
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コンタクト：
- Ji Young Oh, PhD Medicine
- 電話番号：+82-2-2228-7785
- メール：JYO9306@yuhs.ac
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コンタクト：
- Eunseo Sun, Bachelor's
- 電話番号：+82-2-2228-7785
- メール：TJSDMSTJ@yuhs.ac
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主任研究者：
- Ji Young Oh, PhD Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 参加者は、インフォームドコンセント、インフォームドコンセントフォームにリストされている要件、禁止、制限の順守を含むインフォームドコンセントを提供することができます。
- 参加者は、臨床研究の目的、方法、予想される利益、潜在的なリスク、およびそれらが暴露される可能性のある不快感について、口頭および書面の両方で通知され、研究開始前の研究への参加と研究関連の手順について書面で同意しています。
- 参加者は、インフォームドコンセントフォーム（ICF）の署名時に少なくとも18歳でなければなりません。
- 参加者は経口薬を飲み込むことができなければなりません。
- パフォーマンスステータス：参加者は、70％以上のKarnofskyパフォーマンスレベルを持っている必要があります。 注：PNに続発する麻痺のために車椅子に縛られている参加者は、車椅子にいるときは外来と見なされるべきです。 同様に、機械的サポートの必要性に次ぐモビリティが限られている参加者（気管切開やCPAPを必要とする気道PNなど）も、この研究の目的で歩行性と見なされます。
参加者は、次の診断基準に基づいてNF1と診断されています。
a。臨床およびイメージングの確認会議臨床NIHコンセンサス基準に従って、次のNF1診断基準のうち少なくとも2つは次のとおりです。 ≥6cafe-au-laitマクル> 1.5 cm>最大直径II。 x窩および/またはgu径部のそばかすIII。 ≥1型の2つの神経線維腫、または1つ以上の網状神経線維腫。 IV。 視神経膠腫（同時疾患のない事前の診断は許容されます）v。≥5つのリッシュ結節（虹彩障害腫）。 注：これが診断VIのために満たされた2つの基準の1つである場合、眼科医によるスリットランプ試験で確認する必要があります。 脊髄骨の異形成または異形成の異形成、または長い骨皮質VIIの薄化などの特徴的な骨の病変。 NF1 VIIIの診断が確認された生物学的親。 CLIA認定実験室（または同等の）検査ごとの病原性NF1生殖細胞変異を実証する遺伝子検査。
1.注：NF1生殖細胞系病理学的変異は、中央研究所によって確認されるか、CLIA認定研究所（または同等）によって発行されたNF1変異の文書を持っている必要があります。 2. NF1が希望する症候群、レギウス症候群、またはシュワノマトーシスを含むがこれらに限定されないNF1が模倣するという懸念はありません。
7.包含基準＃6で概説されているNF1診断基準を満たす参加者も、次の基準のいずれかを満たす必要があります。
a。参加者は、少なくとも1つの症候性PN（「ターゲットPN」）を持っています。最大断面（軸）直径で少なくとも3 cmを測定します。これは、参加者の症状（痛み、変形、または神経障害など）の原因であると判断され、実質的な損傷/手術の原因となるために、または手術のためには、実質的な損傷/機能的な損傷を引き起こすことなく完全に切除することができません。
b。参加者は、一次病変の少なくとも15％の術後残留を伴う不完全に切除された症候性PNを持ち、断面（軸）直径で少なくとも3 cmを測定します。
c。参加者は、以前の切除後に最大断面積（軸）寸法で少なくとも3 cm測定する再発性症候性PNを持っています。
8.参加者は、6〜15 mmの最低7つの測定可能なCNを持っている必要があります（参加者がインクルージョン基準＃6を満たし、CNまたは7 CN未満の場合は、調査者とスポンサーによって判断されるように研究のためにまだ考慮される可能性があります）。
- 測定可能は、次のように定義されます。1。眼鏡（茎なし）2。視覚的に関与していない皮膚に囲まれ、別のCNとの物理的な接触ではなく、3。最長の直径で6〜15 mm、視覚試験ではエクソフィティック（黄斑ではない）。
- 最大直径が6〜15 mmのトランク、首、および/または手足に少なくとも7つのCNを配置する必要があり、上記の定義に従って「測定可能」。
上記の基準を満たすCNの参加者は、適格性基準を満たす少なくとも2つのCNのオプションの切除を受けます。 参加者が追加のCN切除を受け入れることをいとわない場合、これは、6つのPAS-004治療サイクルが完了した後、または有効性評価を可能にするのに十分な病変がある限り、最大4つの追加の病変が許可されます。
9.参加者は、研究プロトコルで概説されているように、シリアルMRIスキャンを受けることができ、喜んで受ける必要があります。
注：MRI中の不安、閉所恐怖症、および痛みを管理する目的で、調査員によって臨床的に適切と見なされる抗不安薬または鎮痛剤。
10。参加者は、研究プロトコルで概説されているように、シリアル2-Dと、利用可能な3-D写真とキャリパー測定を可能にすることができる必要があります。
11.参加者は、国際正規化比（INR）と活性化された部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5X ULNを持っている必要があります。
12.参加者は、次の実験室価値範囲で示されているように、スクリーニング時に適切な臓器と骨髄機能を持っている必要があります。
a。絶対好中球数（ANC）≥1.5×109/L b。 ヘモグロビン≥90g/dl c。 血小板≥100×109/L d。 血清総ビリルビン≤1.5×uln for gilbertの症候群の参加者の≤3.0×uln）e。血清総ビリルビン≤1.5×ULN（血清総ビリルビンは、参加者が溶血または先天性溶血性疾患を持っている場合、≤3.0×ULNになります）f。 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.0×uln g。 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.0×uln h。 アルブミン≥3g/dl i。クレアチニンクリアランス≥60mL/min
13.参加者は、禁欲（異性愛の性交なし）を維持することに同意する必要があります。または、研究治療中および治験産物の最後の用量（IP）の少なくとも90日後に、非常に効果的な避妊の1つの避妊を使用する必要があります。 精子生産の参加者は、IPを受け取っている間、および最後のIPの用量の少なくとも90日間の間、精子を寄付しないことに同意する必要があります。
除外基準：
- 参加者は、PAS-004を開始してから28日以内に別の介入臨床研究に参加しました。
- 参加者は、PAS-004を開始してから90日以内にあらゆる兆候のために化学療法を受けています。
- 参加者は、軽度（脱毛症を除く）よりも悪い以前の化学療法から継続的な副作用があります。 （「軽度」は、無症候性または軽度の症状、臨床的観察または診断の観察のみ、または介入が示されていない介入として定義されます。）
- 参加者は、PAS-004を開始してから14日以内に、PN指向の薬物または生物学的療法の治療を受けています。
- 参加者は、PAS-004を開始してから14日以内に、CYP2C8およびCYP2C9の強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤または中程度の誘導因子、または研究者とスポンサーによって判断された局所皮膚使用を除いて、上記の狭い治療指数を除く酵素の主要な基質と見なされる薬物で治療を受けています。
- 参加者は、PAS-004を開始してから7日以内に血小板または白血球の数または機能を増やすための成長因子を受けています。
- 参加者は、PAS-004を開始してから28日以内に放射線療法、大手術、または免疫療法を受けています。
- 参加者は、化学療法、放射線療法、または中間から高品質の膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍などの手術を必要とするNF1に関連する悪性腫瘍を持っています。
- 参加者は、現在の悪性腫瘍（硬化した非黒色腫瘍癌、その場での乳がん、または子宮頸がんのin situを除く）または過去5年以内に活発な治療を必要とする悪性腫瘍の既往歴があります（硬化した非黒色皮膚がん、存在中の乳癌、および子宮頸がんの頸部がんを除く）。 他の組織制限された低病期癌は、参加者ごとに包含される可能性があるため、スポンサーによって評価できます。
参加者は、最大の医療管理にもかかわらず、繰り返し検査で150/90 mmHgを超える血圧として定義された制御されていない高血圧を持っています。
注：調査員とスポンサーによって判断されるように、抗水系療法を伴う制御高血圧症の参加者は許可されています。
- 参加者には、PAS-004の吸収に影響を与える可能性のある活動性嚥下障害、消化器系疾患、吸収不全症候群、またはその他の状態があります。
- 参加者には、以前または現在の網膜静脈閉塞（RVO）、網膜色素上皮分離（RPED）、臨床的に活性緑内障、または眼科検査のスクリーニングにおけるその他の有意な異常があります。
- 参加者は、既存の臨床的に重大な放射線肺炎を含む、NF1関連肺疾患、NF1関連肺疾患を患っています。
参加者は、次のように心臓機能または心臓病を障害しています。
- FridericiaのQT間隔補正式を使用して計算された平均QTC間隔> 480ミリ秒。
- New York Heart Association（NYHA）ガイドラインごとに、グレード≥3のうっ血性心不全。
- 完全な左バンドル枝の伝導異常と第2度の房室ブロックを含むがこれらに限定されない臨床的に重要な不整脈。
- 既知の同時臨床的に有意な冠動脈疾患、心筋症、または重度の弁疾患。
- スクリーニング中に実行された心エコー図または多合わせ獲得（MUGA）スキャンは、左心室排出障害障害（LVEF）<45％を示しています。
- 参加者は、QTCの延長薬の半減期がIP開始の7日（5倍）以内に体から除去されないようなものである場合、IP開始から7日以内にQTC延長の薬を服用しています。
- 参加者は、活動性肝炎（B型肝炎ウイルス表面抗原陽性およびB型肝炎ウイルスDNA> 1000 IU/mLを含む、活性肝炎、B型肝炎ウイルス表面抗原陽性、またはBIRNO陽性BIRNO陽性CムーパティスCウイルス陽性）を含む研究サイトの診断基準を満たしている）を含む、制御されていない細菌、真菌、またはウイルス感染症を患っています。検出可能なウイルス荷重。
- 肝疾患または既知の肝毒性の異常の臨床的に有意な既知の病歴（ギルバート症候群または無症候性の胆石を除く）。
- 参加者は、PAS-004、その賦形剤、または別のMEK 1/2阻害剤に対して既知の過敏症を持っています。
- 参加者は妊娠または授乳中です。
- 参加者は、調査員の意見では、研究参加または安全要件への順守を妨げる臨床的に重要な条件があります。
- 参加者は、臨床サイトのガイドラインと制限あたりの対面診療所の訪問に出席できません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パートA
連続した用量エスカレーション：4 mg、8 mg、12 mg、および18 mg
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マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（MAPK/ERKキナーゼ、またはMEK）1/2阻害剤は、1日1回の経口投与を目的とした1Mおよび4mg強度錠剤で提示されました。
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実験的：パートb
パートAの安全性の結果に基づいて選択された2つのレベルでの2つの並列コホート投与
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マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（MAPK/ERKキナーゼ、またはMEK）1/2阻害剤は、1日1回の経口投与を目的とした1Mおよび4mg強度錠剤で提示されました。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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パートA：1つの28日間の治療サイクルに投与されたときにPAS-004の安全性と忍容性を評価する
時間枠：登録（1日目）から28日目までのパートA（サイクル1の完了）
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エンドポイント/結果の測定： 有害事象（AES）、AES、研究薬の中断または中止につながる用量制限毒性（DLT）の参加者の数、臨床臨床検査に関する臨床的に有意な所見、有害事象の一般的な用語の基準を使用した異常な心臓および視覚機能試験（CTCAEバージョン5）。 |
登録（1日目）から28日目までのパートA（サイクル1の完了）
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パートB：6つの28日間の治療サイクルに投与された場合、PAS-004の安全性と忍容性を評価する
時間枠：登録（1日目）から168日目までのパートB（サイクル6の完了）[各サイクルは28日です]
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エンドポイント/結果の測定： 有害事象（AES）、AES、研究薬の中断または中止につながる用量制限毒性（DLT）の参加者の数、臨床臨床検査に関する臨床的に有意な所見、有害事象の一般的な用語の基準を使用した異常な心臓および視覚機能試験（CTCAEバージョン5）。 |
登録（1日目）から168日目までのパートB（サイクル6の完了）[各サイクルは28日です]
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ピークプラズマ濃度（CMAX）
時間枠：28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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プラズマが事前またはトラフ濃度（ctau/ctrough）
時間枠：28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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最大血漿濃度（TMAX）の時間
時間枠：28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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定常状態に到達し、24時間の投与後濃度（AUC0-TAU）の事前濃度に到達し、複製していると仮定して、投与間隔の濃度対時間曲線下の面積
時間枠：28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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28日目（投与後1、3、6、および24時間）[サイクル1の終了]
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ベースラインからの細胞外シグナル調節キナーゼリン酸化（PERK）阻害の割合の評価
時間枠：1日目から28日目（サイクル1）、およびサイクル6（D168）の28日間の各サイクルで[各サイクルは28日です]
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PERK阻害の分析は、末梢血単核細胞（PBMC）で行われます。
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1日目から28日目（サイクル1）、およびサイクル6（D168）の28日間の各サイクルで[各サイクルは28日です]
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神経線維腫症およびschwannomatosis症（REINS）の基準における反応評価を使用した網状神経線維腫の体積分析によるMRIの臨床利益率（CBR）の評価（CBR）
時間枠：スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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手綱基準を使用した網状神経線維腫の体積分析を伴うMRIの時間の経過に伴う最高の客観的反応率（ORR）の評価
時間枠：スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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手綱基準を使用した網状神経線維腫の体積分析を伴うMRIでの最大応答までの時間の評価
時間枠：スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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写真を使用して、時間の経過に伴う皮膚神経線維腫の出現の評価
時間枠：スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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時間の経過とともに皮膚神経線維腫のサイズの評価
時間枠：スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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皮膚神経線維腫は、デジタルキャリパーを使用して調査員によって測定され、2D写真で中央に測定されます
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スクリーニング（ベースライン）、112日目（サイクル4の終わり）、168日目（サイクル6の終わり）[各サイクルは28日です]
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Plexi-QOL調査を使用した生活の質（QOL）に関するベースラインからの変化の評価
時間枠：スクリーニング、28、56、84、112、140、168日
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網状神経線維腫の生活の質測定（Plexiqol）。
PlexiQolは、二分反応オプションを持つ18のアイテムで構成されています（True / Not True）。
参加者が「真」を選択する回数は、0〜18の範囲のスコアを作成するように合計されており、スコアが高いほどQOLが低いことを示しています。
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スクリーニング、28、56、84、112、140、168日
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患者から報告された結果測定情報システム（PROMIS©）物理機能（PF）評価を使用して、標的筋フィブローマに起因する物理的症状のベースラインからの変化の評価
時間枠：スクリーニング、28、56、84、112、140、168日
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患者が報告した結果測定情報システム（PROMIS©）物理機能（PF）評価（短い形式V2.0物理機能10B）。
短いフォームには10の質問が含まれており、各アイテムは5ポイントの評価スケール（1 [できない]から5 [困難なし）でスコアリングされ、より高いスコアが機能することを示しています。
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スクリーニング、28、56、84、112、140、168日
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Tiago R Marques, MD、Pasithea Therapeutics Corp.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PAS-004-103
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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