PAS-004 negli adulti con neurofibromi plessiformi (NF1)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante è in grado di fornire il consenso informato, che include la conformità ai requisiti, ai divieti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato.
2. Il partecipante è stato informato sia verbalmente che per iscritto sugli obiettivi dello studio clinico, sui metodi, sui benefici previsti, sui potenziali rischi e sul disagio a cui possono essere esposti e ha dato il consenso scritto alla partecipazione allo studio prima dell'inizio dello studio e di qualsiasi procedura legata allo studio.
3. Il partecipante deve avere almeno 18 anni alla firma del modulo di consenso informato (ICF).
4. Il partecipante deve essere in grado di ingoiare i farmaci orali.
5. Stato delle prestazioni: il partecipante deve avere un livello di prestazione Karnofsky di ≥70%. Nota: i partecipanti che sono legati alla sedia a rotelle a causa della paralisi secondaria a un PN dovrebbero essere considerati ambulatoriali quando sono sulla sedia a rotelle. Allo stesso modo, i partecipanti con mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto meccanico (come una vie aeree PN che richiede tracheostomia o CPAP) saranno anche considerati ambulatoriali ai fini di questo studio.

6. Ai partecipante è stato diagnosticato NF1 in base ai seguenti criteri diagnostici:

   UN. Rivestimento di conferma clinica e di imaging almeno due dei seguenti criteri diagnostici NF1 in conformità con i criteri di consenso clinico NIH: i. ≥ sei macule Cafe-Au-Lait> 1,5 cm nel diametro massimo II. Axillare e/o Inguinale Freckling III. ≥ due neurofibromi di qualsiasi tipo o neurofibroma plessiforme ≥ 1; iv. Un glioma per via ottica (diagnosi precedente senza malattia concorrente è accettabile) v. ≥ cinque noduli Lisch (Iris hambarmas). Nota: deve essere confermato sull'esame della lampada a fessura da un oftalmologo se questo è uno dei soli due criteri soddisfatti per la diagnosi VI. Una lesione ossea distintiva come la displasia dell'osso sfenoide o displasia o diradamento della corteccia ossea lunga VII. Genitore biologico con diagnosi confermata di NF1 VIII. Test genetici che dimostrano una mutazione gerogenica della linea germinale NF1 per test di laboratorio certificato CLIA (o equivalente).

1. Nota: la mutazione patologica della linea germinale NF1 positiva deve essere confermata dal laboratorio centrale o avere la documentazione della mutazione NF1 emessa da un laboratorio certificato CLIA (o equivalente). 2. Nessuna preoccupazione da parte dello investigatore che un imita NF1, incluso ma non limitato alla sindrome di Noonan, alla sindrome Legius o alla schwannomatosi potrebbe potenzialmente servire da diagnosi più probabile

7. I partecipanti che soddisfano i criteri diagnostici NF1 delineati nel criterio n. 6 di inclusione devono soddisfare anche uno dei seguenti criteri:

UN. Il partecipante ha almeno un PN sintomatico ("PN di PN") che misura almeno 3 cm sul diametro massimo trasversale (assiale) che viene giudicato dallo investigatore probabilmente responsabile dei sintomi dei partecipanti (come il dolore, la deformità o la disabilità neurologica) e incapaci di essere completamente rivendita senza causare danni sostanziali/deficit funzionali o non applicabili per la chirurgia con alte chirurgia.

B. Il partecipante ha un PN sintomatico in modo incompleto reseto con un residuo postoperatorio di almeno il 15% della lesione primaria e misura almeno 3 cm sul diametro trasversale (assiale).

C. Il partecipante ha un PN sintomatico ricorrente che misura almeno 3 cm in dimensione massima della sezione trasversale (assiale) dopo una resezione precedente.

8. I partecipanti dovrebbero avere un minimo di sette CN misurabili che misurano 6-15 mm (se i partecipanti soddisfano il criterio di inclusione n. 6 e non hanno CN o meno di 7 CN, potrebbero ancora essere considerati per lo studio come giudicato dall'investigatore e dallo sponsor).

1. La misurabile è definita come: 1. Non peduncolato (nessun gambo) 2. Circondato da una pelle visivamente non coinvolta e non in contatto fisico con un altro CN, 3. Misurazione tra 6 e 15 mm nel diametro più lungo e esofitico all'esame visivo (non maculare).
2. Almeno sette CN dovrebbero trovarsi sul tronco, il collo e/o gli arti che misurano tra 6 e 15 mm di diametro massimo e "misurabili" secondo la definizione sopra elencata.

3. I partecipanti con CN che soddisfano i criteri di cui sopra subiranno resezioni opzionali di almeno due CN che soddisfano i criteri di ammissibilità. Se il partecipante è disposto ad accettare ulteriori resezioni CN, ciò è consentito per un massimo di quattro lesioni aggiuntive dopo il completamento di sei cicli di trattamento PAS-004 o dopo il ritiro precoce fintanto che vi sono lesioni sufficienti per consentire la valutazione dell'efficacia.

   9. Il partecipante deve essere in grado e disposto a sottoporsi a scansioni di risonanza magnetica seriale come indicato nel protocollo di studio.

   Nota: farmaci ansiolitici o farmaci antidolorifici, come ritenuto clinicamente appropriato dallo investigatore, è consentito ai fini della gestione dell'ansia, della claustrofobia e del dolore durante la risonanza magnetica.

   10. Il partecipante deve essere in grado e disposto a sottoporsi a fotografia seriale 2-D e dove sono disponibili fotografie 3-D, nonché misurazioni della pinza come indicato nel protocollo di studio.

   11. Il partecipante deve avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) e un tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 x Uln.

   12. Il partecipante deve avere un'adeguata funzione di organo e midollo osseo allo screening, come indicato dai seguenti intervalli di valore di laboratorio:

UN. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5 × 109/L b. Emoglobina ≥ 90 g/dl c. Piastrine ≥ 100 × 109/L d. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN per età (≤ 3,0 × ULN nei partecipanti con sindrome di Gilbert) e. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (la bilirubina totale sierica può essere ≤ 3,0 × ULN se i partecipanti hanno emolisi o malattie emolitiche congenite) F. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,0 × Uln g. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,0 × Uln H. Albumina ≥ 3 g/dl i. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min

13. Il partecipante deve accettare di mantenere l'astinenza (nessun rapporto eterosessuale) o di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace durante il trattamento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di prodotto sperimentale (IP). I partecipanti alla produzione di spermatozoi devono essere d'accordo a non donare lo sperma durante la ricezione di PI e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante ha partecipato a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni dall'inizio del PAS-004.
2. Il partecipante ha ricevuto la chemioterapia per qualsiasi indicazione entro 90 giorni dall'inizio del PAS-004.
3. Il partecipante ha effetti collaterali in corso da una precedente chemioterapia che sono peggio di lievi (tranne l'alopecia). ("Lieve" è definito come sintomi asintomatici o lievi, solo osservazioni cliniche o diagnostiche o intervento non indicato.)
4. Il partecipante ha ricevuto un trattamento con qualsiasi farmaco o terapia biologica diretta da PN entro 14 giorni dall'inizio del PAS-004.
5. Il partecipante ha ricevuto un trattamento con un forte inibitore o induttore del CYP3A4, o induttori moderati per CYP2C8 e CYP2C9 entro 14 giorni dall'avvio di PAS-004 o qualsiasi farmaco considerato un substrato importante degli enzimi sopra con uno stretto indice terapeutico ad eccezione dell'uso della pelle topica, come indicato dall'investigatore e sponsorizzazione.
6. Il partecipante ha ricevuto fattori di crescita per aumentare il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi entro 7 giorni dall'inizio del PAS-004.
7. Il partecipante ha ricevuto radioterapia, chirurgia maggiore o immunoterapia entro 28 giorni dall'inizio del PAS-004.
8. Il partecipante ha tumori maligni associati a NF1 che richiedono chemioterapia, radioterapia o chirurgia, come gliomi da intermedia-di alto grado o tumori di guaina per nervo periferico maligno.
9. Il partecipante ha una malignità attuale (escluso il carcinoma cutaneo non melanomatoso, il carcinoma mammario in situ o il carcinoma cervicale in situ) o ha una storia di malignità che richiede un trattamento attivo negli ultimi 5 anni (escluso il carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma mammario in situ e carcinoma cervico in situ). Altri tumori a bassa fase limitati dai tessuti possono essere valutati dallo sponsor per una possibile inclusione su base per partecipazione.

10. Il partecipante ha ipertensione incontrollata definita come pressione sanguigna> 150/90 mmHg su esami ripetuti nonostante la massima gestione medica.

    Nota: sono consentiti partecipanti con ipertensione controllata con terapia anti-ipertensione, come giudicato dall'investigatore e dallo sponsor.

11. Il partecipante ha disfagia attiva, malattia del sistema digestivo, sindrome da malabsorbimento o altre condizioni che potrebbero influire sull'assorbimento di PAS-004.
12. Il partecipante ha un'occlusione delle vene retiniche precedenti o attuali (RVO), distacchi epiteliali del pigmento retinico (RPED), glaucoma clinicamente attivo o altre significative anomalie nello screening dell'esame oftalmico.
13. Il partecipante ha polmonite interstiziale, malattia polmonare correlata a NF1, compresa la polmonite da radiazioni clinicamente significative esistenti.

14. Il partecipante ha compromesso la funzione cardiaca o la malattia cardiaca come indicato da:

    1. Intervallo QTC medio> 480 ms calcolato usando la formula di correzione dell'intervallo QT della friderticia.
    2. Grado ≥ 3 insufficienza cardiaca congestizia per linee guida Association (NYHA) di New York Heart Association (NYHA).
    3. Aritmie clinicamente significative, inclusi ma non limitati a, complete anomalie di conduzione del ramo del pacchetto sinistro e blocco atrioventricolare di 2 ° grado.
    4. Malattia coronarica clinicamente significativa concomitante, cardiomiopatia o malattia valvolare grave.
    5. La scansione di acquisizione ecocardiogramma o multi-gattata (MUGA) eseguita durante lo screening mostra la compromissione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45%.
15. Il partecipante ha assunto un farmaco che provoca QTC entro sette giorni dall'inizio della PI o più se l'emivita del farmaco prolungamento del QTC è tale che il farmaco non viene cancellato dal corpo entro 7 giorni (5 mezzi-leve) dall'iniziazione IP.
16. Il partecipante ha infezioni batteriche, fungie o virali non controllate, tra cui l'epatite B attiva (virus dell'epatite B superficiale antigene positivo e il virus dell'epatite B DNA> 1000 UI/ml o che soddisfano le criteri diagnostici del sito di studio) per l'infezione da virus dell'immunodeggio umano) Carica virale rilevabile.
17. Qualsiasi storia attiva o nota clinicamente significativa di malattie epatiche o anomalie epatobiliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o dei calcoli biliari asintomatici).
18. Il partecipante ha un'ipersensibilità nota al PAS-004, ai suoi eccipienti o ad un altro inibitore MEK 1/2.
19. Il partecipante è incinta o allattante.
20. Il partecipante ha una condizione clinicamente significativa che, secondo l'opinione dell'investigatore, impedirebbe la partecipazione allo studio o la conformità ai requisiti di sicurezza.
21. Il partecipante non è in grado di partecipare a visite di cliniche di persona per linee guida e restrizioni del sito clinico.