PAS-004 bei Erwachsenen mit plexiformen Neurofibromen (NF1)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer ist in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen, Verbote und Einschränkungen umfasst, die im Formular zur Einverständniserklärung aufgenommen wurden.
2. Der Teilnehmer wurde sowohl mündlich als auch schriftlich über die Ziele der klinischen Studie, die Methoden, die erwarteten Vorteile, die potenziellen Risiken und die Beschwerden, denen sie ausgesetzt werden, geschrieben und der Teilnahme an der Studie vor dem Studienbeginn und jedem Studienverfahren eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gegeben.
3. Der Teilnehmer muss mindestens 18 Jahre alt sein, um das Formular für die Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen.
4. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
5. Leistungsstatus: Der Teilnehmer muss über ein Karnofsky -Leistungsniveau von ≥ 70%verfügen. HINWEIS: Teilnehmer, die wegen einer Lähmung an einem PN in Sekundär einer PN an Rollstuhlgebunden sind, sollten als ambulant angesehen werden, wenn sie sich im Rollstuhl befinden. In ähnlicher Weise werden Teilnehmer mit eingeschränkter Mobilität nach dem Bedürfnis nach mechanischer Unterstützung (z.

6. Durch Teilnehmer wurde NF1 diagnostiziert, basierend auf den folgenden diagnostischen Kriterien:

   A. Klinische und bildgebende Bestätigung treffen mindestens zwei der folgenden NF1 -diagnostischen Kriterien gemäß den klinischen NIH -Konsenskriterien: i. ≥ sechs Cafe-au-Lait-Makula> 1,5 cm in maximalem Durchmesser II. Achsel- und/oder Leistensferssprossen III. ≥ zwei Neurofibrome jeglicher Art oder ≥ 1 plexiformer Neurofibrom; iv. Ein Gliom des optischen Weges (vorherige Diagnose ohne gleichzeitige Erkrankung ist akzeptabel) v. ≥ fünf Lischknoten (Iris Hamartome). HINWEIS: Muss bei der Slit -Lampenuntersuchung durch einen Augenarzt bestätigt werden, wenn dies eines von nur zwei Kriterien für die Diagnose VI ist. Eine charakteristische knöcherne Läsion wie Dysplasie des Sphenoidknochens oder Dysplasie oder Verdünnung des langen Knochenkortex VII. Biologischer Elternteil mit bestätigter Diagnose von NF1 VIII. Gentests, die eine pathogene NF1-Keimbahnmutation nach CLIA-zertifiziertem Labor- (oder äquivalenter) Tests zeigen.

1. Hinweis: Die pathologische NF1-Keimbahn-Mutation positiv muss entweder vom zentralen Labor bestätigt werden oder eine Dokumentation der NF1-Mutation aufweisen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor (oder gleichwertig) herausgegeben wird. 2. Kein Anliegen des Ermittlers, dass ein NF1 -Mimiker, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Mittagssyndrom, das LEGIUS -Syndrom oder die Schwannomatose, möglicherweise als wahrscheinlichere Diagnose dienen könnte

7. Teilnehmer, die die in Inclusion Criterion #6 beschriebenen diagnostischen Kriterien der NF1 erfüllen, muss ebenfalls eines der folgenden Kriterien erfüllen:

A. Der Teilnehmer verfügt über mindestens ein symptomatisches PN ("Ziel-PN"), das mindestens 3 cm mit maximalem Querschnittsdurchmesser (axial) misst, der vom Forscher als wahrscheinlich für die Teilnehmersymptome verantwortlich ist (wie Schmerzen, Deformität oder neurologische Behinderung) und nicht in der Lage sind, ohne wesentliche Schäden/funktionale Defiziten oder unuitierbare Behinderungen für Operationen mit hohen Operationen zu verursachen.

B. Der Teilnehmer hat eine unvollständige resezierte symptomatische PN mit einem postoperativen Rest von mindestens 15% der primären Läsion und misst mindestens 3 cm im Querschnittsdurchmesser (axial).

C. Der Teilnehmer hat eine rezidivierende symptomatische PN, die nach vorheriger Resektion mindestens 3 cm in maximaler Querschnittsdimension (axiale) Dimension misst.

8. Die Teilnehmer sollten mindestens sieben messbare CN-Messungen von 6 bis 15 mm haben (wenn die Teilnehmer das Inklusionskriterium Nr. 6 erfüllen und kein CN oder weniger als 7 CN haben, können sie für die vom Ermittler und Sponsor beurteilte Studie noch in Betracht gezogen werden).

1. Messbar ist definiert als: 1. Nicht-Pedunculated (kein Stiel) 2. Von visuell unbetanter Haut und nicht in physikalischem Kontakt mit einem anderen CN umgeben, 3. Messung zwischen 6 und 15 mm im längsten Durchmesser und exophytisch bei visueller Untersuchung (nicht Makula).
2. Mindestens sieben CN sollten sich am Rumpf, Hals und/oder Gliedmaßen mit einem maximalen Durchmesser von 6 und 15 mm und gemäß der oben aufgeführten Definition "messbar" befinden.

3. Teilnehmer mit CN erfüllen die oben genannten Kriterien optional Resektionen von mindestens zwei CN, die die Zulassungskriterien erfüllen. Wenn der Teilnehmer bereit ist, zusätzliche CN-Resektionen zu akzeptieren, ist dies für bis zu vier zusätzliche Läsionen nach Abschluss von sechs PAS-004-Behandlungszyklen oder nach dem frühen Rückzug zulässig, solange ausreichende Läsionen vorhanden sind, um die Wirksamkeitsbewertung zu ermöglichen.

   9. Der Teilnehmer muss in der Lage und bereit sein, serielle MRT -Scans zu unterziehen, wie im Studienprotokoll beschrieben.

   Hinweis: Anxiolytikmedikamente oder Schmerzmittel, die vom Forscher als klinisch angemessen eingestuft werden, sind für die Behandlung von Angstzuständen, Klaustrophobie und Schmerzen während der MRT zulässig.

   10. Der Teilnehmer muss in der Lage und bereit sein, seriell 2-D zu unterziehen und dort, wo die 3-D-Fotografie sowie die im Studienprotokoll beschriebenen Bremssattelmessungen verfügbar sind.

   11. Der Teilnehmer muss ein internationales normalisiertes Verhältnis (INR) und eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN haben.

   12. Der Teilnehmer muss beim Screening eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie aus den folgenden Laborwertbereichen angegeben:

A. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l b. Hämoglobin ≥ 90 g/dl c. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l d. Serum Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN für das Alter (≤ 3,0 × ULN bei Teilnehmern mit Gilbert -Syndrom) e. Serum Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Serum Gesamtbilirubin kann ≤ 3,0 × ULN sein, wenn die Teilnehmer Hämolyse oder angeborene hämolytische Erkrankungen haben) f. Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × ULN G. Alaninaminotransferase (Alt) ≤ 2,0 × Uln H. Albumin ≥ 3 g/dl i. Kreatinin -Clearance ≥ 60 ml/min

13. Der Teilnehmer muss sich entweder darauf einigen, die Abstinenz aufrechtzuerhalten (kein heterosexueller Geschlechtsverkehr) oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung und mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Untersuchungsprodukts (IP) zu verwenden. Spermienproduzierende Teilnehmer müssen sich nicht einig sein, Spermien nicht während der IP zu spenden, und mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis.

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der PAS-004 an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen.
2. Der Teilnehmer hat innerhalb von 90 Tagen nach Start von PAS-004 eine Chemotherapie erhalten.
3. Der Teilnehmer hat anhaltende Nebenwirkungen der früheren Chemotherapie, die schlechter als mild sind (außer Alopezie). ("Mild" ist definiert als asymptomatische oder milde Symptome, nur klinische oder diagnostische Beobachtungen oder nicht angegebene Interventionen.)
4. Die Teilnehmerin hat innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der PAS-004 eine Behandlung mit einer PN-gerichteten Arzneimittel- oder biologischen Therapie erhalten.
5. Der Teilnehmer hat eine Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder -induktor oder mittelschweren Induktoren für CYP2C8 und CYP2C9 innerhalb von 14 Tagen nach Start von PAS-004 oder einem Arzneimittel, das als Hauptsubstrat der obigen Enzyme mit einem engen therapeutischen Index angesehen wird, mit Ausnahme der topischen Hautkonsum, wie vom Untersucher beurteilt, angesehen.
6. Der Teilnehmer hat Wachstumsfaktoren erhalten, um die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen innerhalb von 7 Tagen nach Start von PAS-004 zu erhöhen.
7. Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der PAS-004 eine Strahlentherapie, eine große Operation oder eine Immuntherapie erhalten.
8. Der Teilnehmer verfügt über bösartige Tumoren, die mit NF1 assoziiert sind und Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation wie mittlere bis hochgradige Gliome oder maligne periphere Nervenscheide-Tumoren benötigen.
9. Der Teilnehmer hat eine derzeitige Malignität (ohne geheilte nicht-melanomatöse Hautkrebs, Brustkarzinom in situ oder Gebärmutterhalskrebs in situ) oder in der Vorgeschichte von Malignität, die in den letzten 5 Jahren eine aktive Behandlung erfordert (ohne gehärtete nicht-melanomatöse Hautkrebs, Brustkarzinom in situ und in situ). Andere Gewebekrebs mit niedriger Stufe können vom Sponsor auf eine mögliche Einbeziehung auf einer Basis pro Teilnehmer bewertet werden.

10. Der Teilnehmer hat trotz maximaler medizinischer Management als Blutdruck von> 150/90 mmHg definiert als Blutdruck> 150/90 mmHg definiert.

    HINWEIS: Teilnehmer mit kontrollierter Hypertonie mit Antipertonie-Therapie sind vom Ermittler und Sponsor beurteilt.

11. Der Teilnehmer hat eine aktive Dysphagie, eine Erkrankung des Verdauungssystems, das Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die Absorption von PAS-004 beeinflussen können.
12. Der Teilnehmer verfügt über frühere oder aktuelle Netzhautvenenverschluss (RVO), epitheliale Abteilung (RPD), klinisch aktives Glaukom oder eine andere signifikante Abnormalität beim Screening der Ophthalmic -Untersuchung.
13. Der Teilnehmer hat interstitielle Lungenentzündung, NF1-verwandte Lungenerkrankung, einschließlich vorhandener klinisch signifikanter Strahlungspneumonitis.

14. Der Teilnehmer hat eine Beeinträchtigung der Herzfunktion oder Herzerkrankung beeinträchtigt, wie angezeigt wird:

    1. Durchschnittliches QTC -Intervall> 480 ms berechnet unter Verwendung der QT -Intervallkorrekturformel des Fridericia.
    2. Grad ≥ 3 Kongestive Herzinsuffizienz pro New York Heart Association (NYHA) Richtlinien.
    3. Klinisch signifikante Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die vollständige Abnormalitäten des linken Bündelleitungsleitungsleitungen und ein atrioventrikulärer Block 2. Grades.
    4. Bekannte gleichzeitige klinisch signifikante Erkrankungen der Koronararterien, Kardiomyopathie oder schwere Klappenerkrankungen.
    5. Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition), der während des Screenings durchgeführt wurde, mit einer beeinträchtigten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) <45%.
15. Der Teilnehmer hat innerhalb von sieben Tagen nach IP-Initiierung oder länger ein QTC-medikamentvolles Medikament eingenommen, wenn die Halbwertszeit des QTC-Verlängerungsmedikaments so ist, dass das Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen (5 Halbwertszeiten) nach IP-Initiierung nicht aus dem Körper geräumt wird.
16. Participant has an uncontrolled bacterial, fungal, or viral infections, including active hepatitis B (hepatitis B virus surface antigen positive and hepatitis B virus DNA > 1000 IU/ml or meeting the study site's diagnostic criteria for active hepatitis B infection), hepatitis C (hepatitis C virus RNA positive), or human immunodeficiency virus (HIV) infection with nachweisbare Viruslast.
17. Jede klinisch signifikante aktive oder bekannte Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder bekannten hepatobiliären Anomalien (mit Ausnahme des Gilbert -Syndroms oder des asymptomatischen Gallensteine).
18. Der Teilnehmer hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen PAS-004, seine Hilfsstoffe oder einen anderen MEK 1/2-Inhibitor.
19. Der Teilnehmer ist schwanger oder stillend.
20. Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante Erkrankung, die nach Meinung des Forschers die Teilnahme der Studie oder die Einhaltung der Sicherheitsanforderungen ausschließen würde.
21. Der Teilnehmer ist nicht in der Lage, an persönlichen Klinikbesuchen gemäß Richtlinien und Beschränkungen der klinischen Website teilzunehmen.