PAS-004 hos voksne med plexiform neurofibromas (NF1)

Inkluderingskriterier:

1. Deltager er i stand til at give informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af kravene, forbuddet og begrænsninger, der er anført i formularen Informeret samtykke.
2. Deltageren er blevet informeret både verbalt og skriftligt om målene for den kliniske undersøgelse, metoderne, de forventede fordele, de potentielle risici og det ubehag, som de kan blive udsat for, og har givet skriftligt samtykke til deltagelse i undersøgelsen før undersøgelsesstart og enhver undersøgelsesrelateret procedure.
3. Deltager skal være mindst 18 år gammel ved underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
4. Deltager skal være i stand til at sluge oral medicin.
5. Præstationsstatus: Deltager skal have et Karnofsky -ydelsesniveau på ≥70%. Bemærk: Deltagere, der er kørestolsbundet på grund af lammelse sekundært til en PN, skal betragtes som ambulant, når de er i kørestolen. Tilsvarende vil deltagere med begrænset mobilitet sekundært til behovet for mekanisk støtte (såsom en luftvej PN, der kræver tracheostomi eller CPAP), også blive betragtet som ambulant med henblik på denne undersøgelse.

6. Deltager er blevet diagnosticeret med NF1 baseret på følgende diagnostiske kriterier:

   en. Klinisk og billeddannelsesbekræftelsesmøde mindst to af de følgende NF1 -diagnostiske kriterier i overensstemmelse med de kliniske NIH -konsensuskriterier: i. ≥ seks cafe-au-lait-makuler> 1,5 cm i maksimal diameter II. Axillær og/eller inguinal fregrende III. ≥ to neurofibromer af enhver type eller ≥ 1 plexiform neurofibroma; iv. En optisk vejgliom (forudgående diagnose uden samtidig sygdom er acceptabel) v. ≥ fem Lisch -knuder (Iris Hamartomas). Bemærk: Skal bekræftes på spaltelampeksamen af ​​en øjenlæge, hvis dette er et af kun to kriterier, der er opfyldt til diagnose VI. En karakteristisk benet læsion, såsom dysplasi af sphenoidbenet eller dysplasi eller udtynding af lang knoglecortex VII. Biologisk forælder med bekræftet diagnose af NF1 VIII. Genetisk testning, der demonstrerer en patogen NF1-kimlinjemutation pr. CLIA-certificeret laboratorium (eller tilsvarende) test.

1. BEMÆRK: NF1-kimlinjepatologisk mutationspositiv skal enten bekræftes af det centrale laboratorium eller har dokumentation af NF1-mutation udstedt af et CLIA-certificeret laboratorium (eller tilsvarende). 2.. Ingen bekymring fra efterforskeren om, at en NF1 -efterligning, inklusive men ikke begrænset til Noonan -syndrom, Legius syndrom eller schwannomatose, potentielt kan tjene som en mere sandsynlig diagnose

7. Deltagere, der opfylder NF1 -diagnostiske kriterier, der er beskrevet i inkluderingskriterium #6, skal også opfylde et af følgende kriterier:

en. Deltager har mindst en symptomatisk PN ("mål PN"), der måler mindst 3 cm på maksimal tværsnits (aksial) diameter, der vurderes af efterforskeren at være sandsynligvis ansvarlig for deltagernes symptomer (såsom smerte, deformitet eller neurologisk handicap) og ikke er i stand til at være helt resekteret uden at forårsage substantiel skade/funktionel undervisning eller uundgåelig for kirurgi med høj kirurgisk Ris.

b. Deltager har en ufuldstændigt resekteret symptomatisk PN med en postoperativ rest på mindst 15% af den primære læsion og måler mindst 3 cm på tværsnits (aksial) diameter.

c. Deltager har en tilbagevendende symptomatisk PN, der måler mindst 3 cm i maksimal tværsnits (aksial) dimension efter forudgående resektion.

8. Deltagere skal have mindst syv målbare CN, der måler 6-15 mm (hvis deltagerne opfylder inkluderingskriteriet #6 og ikke har CN eller mindre end 7 CN, kan de stadig overvejes til undersøgelsen, der bedømmes af efterforskeren og sponsoren).

1. Målbar defineres som: 1. ikke-pedunculeret (ingen stilk) 2. omgivet af visuelt uinddraget hud og ikke i fysisk kontakt med en anden CN, 3. Måling mellem 6 og 15 mm i den længste diameter og exofytisk på visuel eksamen (ikke makulær).
2. Mindst syv CN skal være placeret på bagagerummet, nakken og/eller lemmer, der måler mellem 6 og 15 mm i maksimal diameter, og "målbar" i henhold til definitionen ovenfor.

3. Deltagere med CN opfylder ovenstående kriterier vil gennemgå valgfri resektion af mindst to CN, der opfylder kriterierne for støtteberettigelse. Hvis deltageren er villig til at acceptere yderligere CN-resektioner, er dette tilladt for op til fire yderligere læsioner efter afslutningen af ​​seks PAS-004-behandlingscyklusser eller efter tidlig tilbagetrækning, så længe der er tilstrækkelige læsioner til at muliggøre effektivitetsvurdering.

   9. Deltager skal være i stand og villig til at gennemgå serielle MR -scanninger som beskrevet i undersøgelsesprotokollen.

   Bemærk: Anxiolytisk medicin eller smertemedicin, som det, der anses for klinisk passende af efterforskeren, er tilladt med henblik på håndtering af angst, klaustrofobi og smerter under MR.

   10. Deltager skal være i stand til og villig til at gennemgå seriel 2-D, og ​​hvor den er tilgængelig 3D-fotografering såvel som calipermålinger som beskrevet i undersøgelsesprotokollen.

   11. Deltager skal have et internationalt normaliseret forhold (INR) og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 x Uln.

   12. Deltager skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion ved screening som angivet af følgende laboratorieværdiområder:

en. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,5 × 109/L B. Hemoglobin ≥ 90 g/dl c. Blodplader ≥ 100 × 109/l d. Serum total bilirubin ≤ 1,5 × Uln for alder (≤ 3,0 × Uln hos deltagere med Gilberts syndrom) e. Serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (serum total bilirubin kan være ≤ 3,0 × Uln, hvis deltagerne har hæmolyse eller medfødte hæmolytiske sygdomme) f. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × Uln G. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,0 × Uln H. Albumin ≥ 3 g/dl i. Kreatinin clearance ≥ 60 ml/min

13. Deltager skal enten acceptere at opretholde afholdenhed (ingen heteroseksuel samleje) eller at bruge en meget effektiv form for prævention under undersøgelsesbehandling og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesprodukt (IP). Sædproducerende deltagere skal blive enige om ikke at donere sædceller, mens de modtager IP og i mindst 90 dage efter den sidste dosis IP.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager har deltaget i en anden interventionsklinisk undersøgelse inden for 28 dage efter start af PAS-004.
2. Deltager har modtaget kemoterapi for enhver indikation inden for 90 dage efter start af PAS-004.
3. Deltager har løbende bivirkninger fra tidligere kemoterapi, der er værre end milde (undtagen alopecia). ("Mild" defineres som asymptomatiske eller milde symptomer, kun kliniske eller diagnostiske observationer eller intervention ikke indikeret.)
4. Deltager har modtaget behandling med ethvert PN-styret lægemiddel eller biologisk terapi inden for 14 dage efter start af PAS-004.
5. Deltager har modtaget behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer, eller moderate inducere til CYP2C8 og CYP2C9 inden for 14 dage efter start af PAS-004, eller ethvert lægemiddel, der betragtes som et vigtigt underlag af enzymerne ovenfor med et smalt terapeutisk indeks undtagen for topisk hudbrug, som bedømt af den efterforskning og sponsor.
6. Deltager har modtaget vækstfaktorer for at øge antallet eller funktionen af ​​blodplader eller hvide blodlegemer inden for 7 dage efter start af PAS-004.
7. Deltager har modtaget strålebehandling, større kirurgi eller immunterapi inden for 28 dage efter start af PAS-004.
8. Deltager har ondartede tumorer forbundet med NF1, der kræver kemoterapi, strålebehandling eller kirurgi, såsom mellem- til højkvalitets gliomas eller ondartede perifere nerveshumtumorer.
9. Deltageren har en nuværende malignitet (ekskl. Hærdede ikke-melanomatøs hudkræft, brystkarcinom in situ eller cervikal kræft i stedet) eller har historie med malignitet, der kræver aktiv behandling inden for de sidste 5 år (ekskl. Huret ikke-melanomatøs hudkræft, brystkarcinom i situ og cervikal kræft i stedet). Andre vævsbegrænsede kræft i lav fase kan vurderes af sponsoren for mulig optagelse på en deltager.

10. Deltager har ukontrolleret hypertension defineret som blodtryk> 150/90 mmHg ved gentagne undersøgelser på trods af maksimal medicinsk behandling.

    Bemærk: Deltagere med kontrolleret hypertension med anti-hypertensionsterapi er tilladt, bedømt af efterforskeren og sponsoren.

11. Deltager har aktiv dysfagi, fordøjelsessystemets sygdom, malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​PAS-004.
12. Deltager har tidligere eller nuværende retinal vene -okklusion (RVO), nethindepigmentepitel -løsrivelser (RPED), klinisk aktiv glaukom eller anden signifikant abnormitet i screening af oftalmisk undersøgelse.
13. Deltager har interstitiel lungebetændelse, NF1-relateret lungesygdom, herunder eksisterende klinisk signifikant stråling pneumonitis.

14. Deltager har nedsat hjertefunktion eller hjertesygdom som indikeret af:

    1. Gennemsnitlig QTC -interval> 480 ms beregnet ved hjælp af Fridericias QT -intervalkorrektionsformel.
    2. Grad ≥ 3 Kongestive hjertesvigt pr. New York Heart Association (NYHA) retningslinjer.
    3. Klinisk signifikante arytmier, inklusive, men ikke begrænset til, komplet formular til venstre bundte afgrener og 2. grad atrioventrikulær blok.
    4. Kendt samtidig klinisk signifikant koronararteriesygdom, kardiomyopati eller svær valvulær sygdom.
    5. Ekkokardiogram eller multi-gated erhvervelse (MUGA) -scanning udført under screeningen, der viser nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45%.
15. Deltager har taget en QTC-forlængende medicin inden for syv dage efter IP-initiering eller længere, hvis halveringstiden for QTC-forlængelse af medicin er sådan, at lægemidlet ikke ryddes fra kroppen inden for 7 dage (5 halveringstider) af IP-initiering.
16. Deltager har en ukontrolleret bakterie-, svamp- eller virusinfektioner, herunder aktiv hepatitis B (hepatitis B -virusoverfladeantigen -positiv og hepatitis B -virus -DNA> 1000 IU/ml eller opfylder undersøgelsesstedets diagnostiske kriterier for aktiv hepatitis B -infektion), hepatitis C (hepatitis C virus rna positive), eller human immun imodeficitet (HIV) Infektion med detekterbar viral belastning.
17. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kendt historie med leversygdom eller kendt hepatobiliære abnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesten).
18. Deltager har en kendt overfølsomhed over for PAS-004, dens excipienser eller en anden MEK 1/2 inhibitor.
19. Deltager er gravid eller ammende.
20. Deltageren har en klinisk signifikant betingelse, der efter efterforskerens mening ville udelukke undersøgelsesdeltagelse eller overholdelse af sikkerhedskrav.
21. Deltager er ikke i stand til at deltage i personlige klinikbesøg pr. Kliniske retningslinjer og begrænsninger.