PAS-004 chez les adultes avec des neurofibromes plexiformes (NF1)

Critères d'inclusion:

1. Le participant est capable de fournir un consentement éclairé, qui comprend le respect des exigences, des interdictions et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé.
2. Le participant a été informé à la fois verbalement et par écrit sur les objectifs de l'étude clinique, les méthodes, les avantages prévus, les risques potentiels et l'inconfort auxquels ils peuvent être exposés et ont donné leur consentement écrit à la participation à l'étude avant le début de l'étude et à toute procédure liée à l'étude.
3. Le participant doit avoir au moins 18 ans à la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
4. Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments oraux.
5. Statut de performance: le participant doit avoir un niveau de performance Karnofsky ≥ 70%. Remarque: Les participants qui sont liés en fauteuil roulant en raison de la paralysie secondaire à un PN doivent être considérés comme ambulatoires lorsqu'ils sont en fauteuil roulant. De même, les participants à mobilité limitée secondaire à la nécessité d'un soutien mécanique (comme un PN des voies respiratoires nécessitant une trachéotomie ou CPAP) seront également considérés comme ambulatoires aux fins de cette étude.

6. Le participant a été diagnostiqué avec NF1 en fonction des critères de diagnostic suivants:

   un. Confirmation clinique et d'imagerie répondant au moins deux des critères de diagnostic NF1 suivants conformément aux critères de consensus des NIH cliniques: i. ≥ six macules de café-au-lait> 1,5 cm de diamètre maximum II. Freckling axillaire et / ou inguinal III. ≥ deux neurofibromes de tout type, ou ≥ 1 neurofibrome plexiforme; iv. Un gliome de voie optique (diagnostic antérieur sans maladie simultanée est acceptable) v. ≥ cinq nodules Lisch (Iris hamartomes). Remarque: doit être confirmé à l'examen de lampe à fente par un ophtalmologiste s'il s'agit de l'un des deux seuls critères répondus pour le diagnostic VI. Une lésion osseuse distinctive telle que la dysplasie de l'os sphénoïde ou de la dysplasie ou l'amincissement du cortex osseux long VII. Parent biologique avec diagnostic confirmé de NF1 VIII. Tests génétiques démontrant une mutation germinale NF1 pathogène par test de laboratoire certifié CIA (ou équivalent).

1. Remarque: la mutation pathologique de la lignée germinale NF1 positive doit être confirmée par le laboratoire central, soit avoir une documentation de la mutation NF1 délivrée par un laboratoire certifié CLIA (ou équivalent). 2. Aucune préoccupation de l'investigateur, une imitation de NF1, y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome de Noonan, le syndrome de la legius ou la schwannomatose pourrait potentiellement servir de diagnostic plus probable

7. Les participants satisfaisant les critères de diagnostic NF1 décrits dans le critère d'inclusion n ° 6 doivent également répondre à l'un des critères suivants:

un. Le participant a au moins un PN symptomatique ("PN cible") mesurant au moins 3 cm sur un diamètre transversal (axial) maximal qui est jugé par l'investigateur comme étant probablement responsable des symptômes des participants (tels que la douleur, la déformation ou l'invalidité neurologique), et incapable d'être complètement réséqué sans provoquer des dommages substiaux / déficit fonctionnels, ou inuitiables pour une intervention chirurgicale avec des Risks de surfaces élevés.

né Le participant a un PN symptomatique incomplètement réséqué avec un résidu postopératoire d'au moins 15% de la lésion primaire et mesurant au moins 3 cm sur le diamètre transversal (axial).

c. Le participant a un PN symptomatique récurrent mesurant au moins 3 cm dans la dimension transversale maximale (axiale) après résection préalable.

8. Les participants devraient avoir un minimum de sept CN mesurables mesurant 6 à 15 mm (si les participants satisfont au critère d'inclusion n ° 6 et n'ont pas de CN ou moins de 7 CN, ils pourraient toujours être pris en compte pour l'étude, jugée par l'investigateur et le sponsor).

1. Mesurable est défini comme: 1. Non-pédonculé (pas de tige) 2. Entouré d'une peau visuellement non impliquée et non en contact physique avec un autre CN, 3. Mesurant entre 6 et 15 mm dans le plus long diamètre et exophytique à l'examen visuel (pas maculaire).
2. Au moins sept CN doivent être situés sur le tronc, le cou et / ou les membres mesurant entre 6 et 15 mm de diamètre maximal, et "mesurable" selon la définition énumérée ci-dessus.

3. Les participants atteints de CN répondant aux critères ci-dessus subiront des résections facultatives d'au moins deux CN qui répondent aux critères d'éligibilité. Si le participant est disposé à accepter des résections CN supplémentaires, cela est autorisé jusqu'à quatre lésions supplémentaires après la fin de six cycles de traitement PAS-004 ou après un retrait précoce tant qu'il y a des lésions suffisantes pour permettre une évaluation de l'efficacité.

   9. Les participants doivent être capables et disposés à subir des scans IRM en série comme indiqué dans le protocole d'étude.

   Remarque: les médicaments anxiolytiques ou les analgésiques jugés cliniquement appropriés par l'investigateur sont autorisés à gérer l'anxiété, la claustrophobie et la douleur pendant l'IRM.

   10. Les participants doivent être capables et disposés à subir une photographie en série et une photographie 3D disponible ainsi que des mesures de l'étrier comme indiqué dans le protocole d'étude.

   11. Le participant doit avoir un ratio normalisé international (INR) et un temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 x uln.

   12. Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate lors du dépistage comme indiqué par les gammes de valeurs de laboratoire suivantes:

un. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L b. Hémoglobine ≥ 90 g / dl c. Plaquettes ≥ 100 × 109 / L d. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × ULN pour l'âge (≤ 3,0 × ULN chez les participants atteints du syndrome de Gilbert) e. La bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × ULN (la bilirubine totale sérique peut être ≤ 3,0 × ULN si les participants ont une hémolyse ou des maladies hémolytiques congénitales) f. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,0 × uln g. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,0 × uln h. Albumine ≥ 3 g / dl i. Plainte de créatinine ≥ 60 ml / min

13. Les participants doivent soit accepter de maintenir l'abstinence (pas de rapports hétérosexuels), soit utiliser une forme très efficace de contraception pendant le traitement de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de produit recherché (IP). Les participants produisant des spermatozoïdes doivent accepter de ne pas donner de spermatozoïdes tout en recevant une propriété intellectuelle et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de propriété intellectuelle.

Critères d'exclusion:

1. Le participant a participé à une autre étude clinique interventionnelle dans les 28 jours suivant le début du PAS-004.
2. Le participant a reçu une chimiothérapie pour toute indication dans les 90 jours suivant le début du PAS-004.
3. Le participant a des effets secondaires continus de la chimiothérapie antérieure qui sont pires que légers (sauf l'alopécie). ("Léger" est défini comme des symptômes asymptomatiques ou légers, des observations cliniques ou diagnostiques uniquement, ou une intervention non indiquée.)
4. Le participant a reçu un traitement avec un médicament ou une thérapie biologique dirigée par le PN dans les 14 jours suivant le démarrage du PAS-004.
5. Le participant a reçu un traitement avec un solide inhibiteur du CYP3A4 ou un inducteur, ou des inducteurs modérés pour CYP2C8 et CYP2C9 dans les 14 jours suivant le démarrage de PAS-004, ou tout médicament considéré comme un substrat majeur des enzymes ci-dessus avec un indice thérapeutique étroit, à l'exception de l'utilisation de la peau topique, à en jugement par l'enquêteur et le parrain.
6. Le participant a reçu des facteurs de croissance pour augmenter le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs dans les 7 jours suivant le démarrage du PAS-004.
7. Le participant a reçu une radiothérapie, une chirurgie majeure ou une immunothérapie dans les 28 jours suivant le démarrage du PAS-004.
8. Le participant a des tumeurs malignes associées à NF1 nécessitant une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chirurgie, telles que des gliomes intermédiaires à haut grade ou des tumeurs de gaine nerveuse périphérique maligne.
9. Le participant a une tumeur maligne actuelle (à l'exclusion du cancer de la peau non mélanomateux, un carcinome du sein in situ ou un cancer du col de l'utérus in situ) ou a des antécédents de malignité nécessitant un traitement actif au cours des 5 dernières années (à l'exclusion du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer du sein dans la situation et du cancer du col de l'ermé). D'autres cancers à faible étape tissulaires peuvent être évalués par le sponsor pour une éventuelle inclusion sur une base par participant.

10. Les participants ont une hypertension incontrôlée définie comme des pressions sanguines> 150/90 mmHg à des examens répétés malgré une gestion médicale maximale.

    Remarque: Les participants souffrant d'hypertension contrôlée avec une thérapie anti-hypertension sont autorisés, comme le jugé par l'investigateur et le sponsor.

11. Le participant souffre d'une dysphagie active, d'une maladie du système digestif, d'un syndrome de malabsorption ou d'autres conditions qui pourraient affecter l'absorption de PAS-004.
12. Le participant a une occlusion antérieure ou actuelle de la veine rétinienne (RVO), des détachements épithéliaux des pigments rétiniens (RPED), un glaucome cliniquement actif ou une autre anomalie significative dans le dépistage de l'examen ophtalmique.
13. Le participant souffre d'une pneumonie interstitielle, une maladie pulmonaire liée à la NF1, y compris une pneumonite de radiothérapie cliniquement significative existante.

14. Le participant a altéré la fonction cardiaque ou la maladie cardiaque comme indiqué par:

    1. Intervalle QTC moyen> 480 ms calculé à l'aide de la formule de correction d'intervalle QT de Fridericia.
    2. Grade ≥ 3 directives congestives cardiaques par la New York Heart Association (NYHA).
    3. Des arythmies cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, les anomalies complètes de la conduction de la branche du faisceau gauche et le bloc auriculo-ventriculaire au 2e degré.
    4. Connues de la maladie coronarienne cliniquement significative connue, de la cardiomyopathie ou d'une maladie valvulaire sévère.
    5. Le scan d'échocardiogramme ou d'acquisition multi-artisanal (MUGA) effectué pendant le dépistage montrant une altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) <45%.
15. Le participant a pris un médicament contre les QTC dans les sept jours suivant l'initiation de l'IP ou plus si la demi-vie du médicament prolongant du QTC est telle que le médicament n'est pas éliminé du corps dans les 7 jours (5 demi-vies) de l'initiation de l'IP.
16. Participant has an uncontrolled bacterial, fungal, or viral infections, including active hepatitis B (hepatitis B virus surface antigen positive and hepatitis B virus DNA > 1000 IU/ml or meeting the study site's diagnostic criteria for active hepatitis B infection), hepatitis C (hepatitis C virus RNA positive), or human immunodeficiency virus (HIV) infection with charge virale détectable.
17. Toute histoire active ou connue cliniquement significative de maladie du foie ou d'anomalies hépatobiliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
18. Le participant a une hypersensibilité connue au PAS-004, à ses excipients ou à un autre inhibiteur de MEK 1/2.
19. Le participant est enceinte ou allaitant.
20. Le participant a une condition cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation de l'étude ou le respect des exigences de sécurité.
21. Le participant n'est pas en mesure d'assister à des visites en clinique en personne par directives et restrictions sur le site clinique.