PAS-004 hos vuxna med plexiform neurofibromas (NF1)

Inkluderingskriterier:

1. Deltagaren kan tillhandahålla informerat samtycke, som inkluderar överensstämmelse med kraven, förbuden och begränsningarna som anges i formuläret Informerat samtycke.
2. Deltagaren har informerats både muntligt och skriftligt om målen för den kliniska studien, metoderna, de förväntade fördelarna, de potentiella riskerna och det obehag som de kan utsättas för och har gett skriftligt samtycke till deltagande i studien före studiestart och alla studierelaterade förfaranden.
3. Deltagaren måste vara minst 18 år vid undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret (ICF).
4. Deltagaren måste kunna svälja oral medicinering.
5. Prestationsstatus: Deltagaren måste ha en Karnofsky -prestationsnivå på ≥70%. Obs: Deltagare som är rullstol bundna på grund av förlamning sekundär till en PN bör betraktas som ambulant när de är i rullstolen. På liknande sätt kommer deltagare med begränsad rörlighet sekundär till behovet av mekaniskt stöd (såsom en luftvägs -PN som kräver trakeostomi eller CPAP) också betraktas som ambulant för denna studie.

6. Deltagaren har diagnostiserats med NF1 baserat på följande diagnostiska kriterier:

   a. Kliniska och avbildningsbekräftande möter minst två av följande NF1 -diagnostiska kriterier i enlighet med de kliniska NIH -konsensuskriterierna: i. ≥ Sex Cafe-Au-Lait-makuler> 1,5 cm i maximal diameter II. Axillär och/eller inguinal fräkning III. ≥ Två neurofibromas av vilken typ som helst, eller ≥ 1 plexiform neurofibrom; iv. En optisk väg gliom (tidigare diagnos utan samtidig sjukdom är acceptabel) v. ≥ fem Lisch -knölar (iris hamartomas). Obs: Måste bekräftas vid slitslampundersökningen av en ögonläkare om detta är ett av endast två kriterier som uppfylls för diagnos VI. En distinkt benskada såsom dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tunnning av lång benbark VII. Biologisk förälder med bekräftad diagnos av NF1 VIII. Genetisk testning som visar en patogen NF1-kimlinjemutation per CLIA-certifierat laboratorium (eller motsvarande) testning.

1. Obs: NF1-kimlinjepatologisk mutation Positiv måste antingen bekräftas av det centrala laboratoriet eller ha dokumentation av NF1-mutation utfärdat av ett CLIA-certifierat laboratorium (eller motsvarande). 2. Inget oro från utredaren att en NF1 -efterliknande, inklusive men inte begränsad till Noonan -syndrom, Legius -syndrom eller Schwannomatosis kan potentiellt tjäna som en mer trolig diagnos

7. Deltagare som uppfyller NF1 -diagnostiska kriterier som beskrivs i inkluderingskriterium #6 måste också uppfylla ett av följande kriterier:

a. Participant has at least one symptomatic PN ("Target PN") measuring at least 3 cm on maximal cross-sectional (axial) diameter that is judged by the Investigator to be likely responsible for participant symptoms (such as pain, deformity, or neurologic disability), and unable to be completely resected without causing substantial damage/functional deficit, or unsuitable for surgery with high surgical risks.

b. Deltagaren har en ofullständigt resekterad symptomatisk PN med en postoperativ rest på minst 15% av den primära lesionen och mäter minst 3 cm på tvärsnitt (axiell) diameter.

c. Deltagaren har en återkommande symptomatisk PN som mäter minst 3 cm i maximal tvärsnitt (axiell) dimension efter förhandsresektion.

8. Deltagarna bör ha minst sju mätbara CN som mäter 6-15 mm (om deltagarna uppfyller inkluderingskriteriet #6 och inte har någon CN eller mindre än 7 CN kan de fortfarande betraktas för studien som bedöms av utredaren och sponsorn).

1. Mätbar definieras som: 1. Icke-pedunculated (ingen stjälk) 2. Omgiven av visuellt oinvolverad hud och inte i fysisk kontakt med en annan CN, 3. Mätning mellan 6 och 15 mm i den längsta diametern och exofytiska vid visuell undersökning (inte makulär).
2. Åtminstone sju CN ska vara belägna på stammen, nacken och/eller lemmarna som mäter mellan 6 och 15 mm i maximal diameter och "mätbar" enligt definitionen som anges ovan.

3. Deltagare med CN som uppfyller ovanstående kriterier kommer att genomgå valfria resektioner på minst två CN som uppfyller kriterierna för behörighet. Om deltagaren är villig att acceptera ytterligare CN-resektioner är detta tillåtet för upp till fyra ytterligare skador efter avslutad sex PAS-004-behandlingscykler eller efter tidigt uttag så länge det finns tillräckliga lesioner för att möjliggöra effektivitetsbedömning.

   9. Deltagare måste kunna och vara villig att genomgå seriell MR -skanningar som beskrivs i studieprotokollet.

   Obs: Angiolytisk medicinering eller smärtmedicinering som anses kliniskt lämplig av utredaren är tillåtet för att hantera ångest, klaustrofobi och smärta under MRI.

   10. Deltagare måste kunna och vara villig att genomgå seriell 2-D och där tillgängligt 3D-fotografering samt bromsokmätningar som beskrivs i studieprotokollet.

   11. Deltagaren måste ha ett internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x uln.

   12. Deltagaren måste ha tillräcklig organ- och benmärgsfunktion vid screening som indikeras av följande laboratorievärde:

a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/l b. Hemoglobin ≥ 90 g/dl c. Trombocyter ≥ 100 × 109/L d. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × uln för ålder (≤ 3,0 × uln hos deltagare med Gilberts syndrom) e. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × uln (serum totalt bilirubin kan vara ≤ 3,0 × uln om deltagarna har hemolys eller medfödda hemolytiska sjukdomar) f. Aspartat aminotransferas (AST) ≤ 2,0 × uln g. Alanin aminotransferas (alt) ≤ 2,0 × uln h. Albumin ≥ 3 g/dl i. Kreatininavstånd ≥ 60 ml/min

13. Deltagaren måste antingen gå med på att upprätthålla avhållsamhet (inget heteroseksuellt samlag) eller att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under studiebehandling och i minst 90 dagar efter den sista dosen av undersökningsprodukt (IP). Spermproducerande deltagare måste gå med på att inte donera spermier medan de får IP och i minst 90 dagar efter den sista IP-dosen.

Uteslutningskriterier:

1. Deltagaren har deltagit i en annan interventionell klinisk studie inom 28 dagar efter start PAS-004.
2. Deltagaren har fått kemoterapi för alla indikationer inom 90 dagar efter att PAS-004 startade.
3. Deltagaren har pågående biverkningar från tidigare kemoterapi som är sämre än mild (utom Alopecia). ("Mild" definieras som asymptomatiska eller milda symtom, endast kliniska eller diagnostiska observationer eller intervention som inte anges.)
4. Deltagaren har fått behandling med något PN-riktat läkemedel eller biologisk terapi inom 14 dagar efter start PAS-004.
5. Deltagaren har fått behandling med en stark CYP3A4-hämmare eller inducerare, eller måttliga inducerare för CYP2C8 och CYP2C9 inom 14 dagar efter start PAS-004, eller något läkemedel som anses vara ett stort underlag av enzymerna ovan med ett smalt terapeutiskt index med undantag för topisk hudanvändning, enligt utredaren och sponsorn.
6. Deltagaren har fått tillväxtfaktorer för att öka antalet eller funktionen av blodplättar eller vita blodkroppar inom 7 dagar efter start PAS-004.
7. Deltagaren har fått strålbehandling, större kirurgi eller immunterapi inom 28 dagar efter start PAS-004.
8. Deltagaren har maligna tumörer förknippade med NF1 som kräver kemoterapi, strålbehandling eller kirurgi, såsom mellanliggande till högkvalitativa gliomas eller maligna perifera nervmantel tumörer.
9. Deltagaren har en aktuell malignitet (exklusive botad icke-melanomatös hudcancer, bröstkarcinom in situ eller livmoderhalscancer in situ) eller har historia av malignitet som kräver aktiv behandling inom de senaste 5 åren (exklusive botad icke-melanomatisk hudcancer, bröstkarcinom i situ och cervikal cancer i situ). Andra vävnadsbegränsade cancer med låg steg kan bedömas av sponsorn för eventuell inkludering per deltagande basis.

10. Deltagaren har okontrollerad hypertoni definierad som blodtryck> 150/90 mmHg vid upprepade undersökningar trots maximal medicinsk hantering.

    Obs: Deltagare med kontrollerad hypertoni med anti-hypertensionsterapi är tillåtna, enligt bedömningen av utredaren och sponsorn.

11. Deltagaren har aktiv dysfagi, matsmältningssystemsjukdom, malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som kan påverka absorptionen av PAS-004.
12. Deltagaren har tidigare eller aktuell retinal veneklusion (RVO), näthinnepigmentepitelavskiljningar (RPED), kliniskt aktiv glaukom eller annan signifikant abnormitet vid screening oftalmisk undersökning.
13. Deltagaren har interstitiell lunginflammation, NF1-relaterad lungsjukdom, inklusive befintlig kliniskt signifikant strålningspneumonit.

14. Deltagaren har nedsatt hjärtfunktion eller hjärtsjukdom som indikeras av:

    1. Genomsnittlig QTC -intervall> 480 ms beräknat med hjälp av Fridericia: s QT -intervallkorrigeringsformel.
    2. Grad ≥ 3 Congestive hjärtsvikt per New York Heart Association (NYHA) riktlinjer.
    3. Kliniskt signifikanta arytmier, inklusive men inte begränsat till, fullständig vänster buntgrenledningsavvikelser och 2: a graders atrioventrikulära block.
    4. Känd samtidig kliniskt signifikant kranskärlssjukdom, kardiomyopati eller svår valvulär sjukdom.
    5. Ekokardiogram eller multi-gated förvärv (MUGA) skanning utförd under screening som visar nedsatt vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <45%.
15. Deltagaren har tagit en QTC-framstående medicin inom sju dagar efter IP-initiering eller längre om halveringstiden för QTC förlängande medicinering är sådan att läkemedlet inte rensas från kroppen inom 7 dagar (5 halveringstider) för IP-initiering.
16. Deltagaren har en okontrollerad bakterie-, svamp- eller virusinfektioner, inklusive aktiv hepatit B (Hepatit B -virusytan Antigen Positiv och hepatit B -virus DNA> 1000 IU/ML eller Meeting the Study Site Diagnostic Criteria for Active Hepatitis B Infection), Hepatit C (Hepatitis C -virus RNA -rNA -princip med HUMUNTIKT MED HUMANIFICIECT MED HEVIKTIS MED HEVICIES VIDEFICIENCE MED HEVIKT MED HEVIVE med Hepatit) Detekterbar viral belastning.
17. Alla kliniskt signifikanta aktiva eller kända historia av leversjukdom eller kända hepatobiliary avvikelser (med undantag av Gilberts syndrom eller asymptomatiska gallsten).
18. Deltagaren har en känd överkänslighet mot PAS-004, dess hjälpämnen eller en annan MEK 1/2-hämmare.
19. Deltagaren är gravid eller ammande.
20. Deltagaren har ett kliniskt signifikant tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle utesluta deltagande av studier eller efterlevnad av säkerhetskraven.
21. Deltagaren kan inte delta i personliga klinikbesök per riktlinjer för kliniska webbplatser och begränsningar.