PAS-004 u dorosłych z splotowymi neurofibromami (NF1)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik jest w stanie udzielić świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami, zakazami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody.
2. Uczestnik został poinformowany zarówno werbalnie, jak i na piśmie o celach badania klinicznego, metodach, przewidywanych korzyściach, potencjalnych ryzyka i dyskomfortu, do którego mogą zostać ujawnione i wyrażało pisemną zgodę na udział w badaniu przed rozpoczęciem badania i wszelką procedurę związaną z badaniem.
3. Uczestnik musi mieć co najmniej 18 lat na podpisaniu formularza świadomej zgody (ICF).
4. Uczestnik musi być w stanie przełknąć leki doustne.
5. Status wydajności: Uczestnik musi mieć poziom wydajności Karnofsky wynoszący ≥70%. Uwaga: Uczestnicy, którzy są związani z wózkiem inwalidzkim z powodu paraliżu wtórnego do PN, powinni być uważani za ambulatoryjne, gdy znajdują się na wózku inwalidzkim. Podobnie uczestnicy o ograniczonej mobilności wtórnej do potrzeby wsparcia mechanicznego (takie jak PN dróg oddechowych wymagających tracheostomii lub CPAP) będą również uważani za ambulatoryjne do celów tego badania.

6. Uczestnika zdiagnozowano NF1 w oparciu o następujące kryteria diagnostyczne:

   A. Spotkanie z potwierdzeniem klinicznym i obrazowania co najmniej dwa z następujących kryteriów diagnostycznych NF1 zgodnie z klinicznymi kryteriami konsensusu NIH: ≥ sześć macule Cafe-AU-LAIT> 1,5 cm w maksymalnej średnicy II. Pieśń pachowa i/lub pachwinowa III. ≥ dwa neurofibraki dowolnego typu lub ≥ 1 splotowy neurofibrak; iv. Glejak szlaku wzrokowego (wcześniejsza diagnoza bez jednoczesnej choroby jest akceptowalna) v. ≥ pięć guzków Lischa (IRIS Hamartomas). UWAGA: Musi zostać potwierdzony na egzaminie lampy szczelinowej przez okulistę, jeśli jest to jeden z dwóch kryteriów spełnionych dla diagnozy VI. Charakterystyczna zmiana kostna, taka jak dysplazja kości sfenoidowej lub dysplazji lub przerzedzenie długiej kory kości VII. Biologiczny rodzic z potwierdzoną diagnozą NF1 VIII. Testy genetyczne wykazujące patogenną mutację linii zarodkowej NF1 na certyfikowane przez CLIA testowanie (lub równoważne).

1. Uwaga: Patologiczna mutacja linii zarodkowej NF1 pozytywna musi zostać potwierdzona przez laboratorium centralne, albo mieć dokumentację mutacji NF1 wydaną przez laboratorium certyfikowane przez CLIA (lub równoważne). 2. Nie ma obawy badacza, że ​​naśladowanie NF1, w tym między innymi zespołem Noonana, zespołu Legiusa lub Schwannomatosis, może potencjalnie służyć jako bardziej prawdopodobna diagnoza

7. Uczestnicy spełniający kryteria diagnostyczne NF1 przedstawione w kryterium włączenia nr 6 muszą również spełniać jedno z następujących kryteriów:

A. Uczestnik ma co najmniej jeden objawowy PN („docelowy PN”) o średnicy co najmniej 3 cm na maksymalnej średnicy przekrojowej (osiowej), która jest oceniana przez badacz jako prawdopodobnie odpowiedzialny za objawy uczestnika (takie jak ból, deformalność lub niepełnosprawność neurologiczna) i niezdolna do całkowicie wyznaczonego.

B. Uczestnik ma niekompletnie wycięty objawowy PN z pooperacyjną resztą co najmniej 15% pierwotnej zmiany i mierzącym co najmniej 3 cm na średnicy przekrojowej (osiowej).

C. Uczestnik ma nawracające objawowe PN mierzące co najmniej 3 cm w maksymalnym wymiarze przekroju (osiowego) po wcześniejszej resekcji.

8. Uczestnicy powinni mieć co najmniej siedem mierzalnych mierzalnych CN mierzących 6-15 mm (jeśli uczestnicy spełniają kryterium włączenia #6 i nie mają CN lub mniej niż 7 cn, nadal można je rozważyć w badaniu, zgodnie z oceną badacza i sponsora).

1. Wartościalne jest definiowane jako: 1. Niepedunkcioły (bez łodygi) 2. otoczone wizualnie niezaangażowaną skórą i nie w kontakcie fizycznym z innym CN, 3. Mierzenie od 6 do 15 mm w najdłuższej średnicy i egzofityczne na badaniu wizualnym (nie plamki).
2. Co najmniej siedem CN powinno znajdować się na bagażniku, szyi i/lub kończynach mierzących od 6 do 15 mm o maksymalnej średnicy, i „mierzalne” zgodnie z wyżej wymienioną definicją.

3. Uczestnicy z CN spełniającym powyższe kryteria przejdą opcjonalne resekcje co najmniej dwóch CN, które spełniają kryteria kwalifikowalności. Jeżeli uczestnik jest skłonny zaakceptować dodatkowe resekcje CN, jest to dozwolone dla maksymalnie czterech dodatkowych zmian po zakończeniu sześciu cykli leczenia PAS-004 lub po wczesnym odstawieniu, o ile istnieją wystarczające zmiany, aby umożliwić ocenę skuteczności.

   9. Uczestnik musi być w stanie i chętnie przejść seryjne skany MRI, jak opisano w protokole badania.

   Uwaga: Leki przeciwlękowe lub leki przeciwbólowe uznane za klinicznie odpowiednie przez badacza są dozwolone w celu zarządzania lękiem, klaustrofobią i bólem podczas MRI.

   10. Uczestnik musi być w stanie i chętny do przejścia seryjnego 2-D, a jeśli są dostępne fotografowanie 3D, a także pomiary zacisków, jak opisano w protokole badania.

   11. Uczestnik musi mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 x łopatki.

   12. Uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję narządu i szpiku kostnego podczas badań przesiewowych, na co wskazuje następujące zakresy wartości laboratoryjnej:

A. Absolutna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l B. Hemoglobina ≥ 90 g/dl c. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l d. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × łokska dla wieku (≤ 3,0 × URN u uczestników z zespołem Gilberta) e. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × łokska (całkowita bilirubina w surowicy może wynosić ≤ 3,0 × URN, jeśli uczestnicy mają hemolizę lub wrodzone choroby hemolityczne) f. Asparaginian aminotransferazy (AST) ≤ 2,0 × ULN g. Aminotransferaza alanina (ALT) ≤ 2,0 × ULN H. Albumina ≥ 3 g/dl i. Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min

13. Uczestnik musi albo zgodzić się na abstynencję (bez heteroseksualnego stosunku), albo zastosować jedną wysoce skuteczną formę antykoncepcji podczas leczenia badawczego i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce produktu badawczego (IP). Uczestnicy produkujący plemniki muszą zgodzić się nie przekazywać nasienia podczas otrzymywania IP i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce IP.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnik uczestniczył w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni od rozpoczęcia PAS-004.
2. Uczestnik otrzymał chemioterapię na jakiekolwiek wskazanie w ciągu 90 dni od rozpoczęcia PAS-004.
3. Uczestnik ma ciągłe skutki uboczne z wcześniejszej chemioterapii, które są gorsze niż łagodne (z wyjątkiem łysienia). („Łagodne” jest definiowane jako objawy bezobjawowe lub łagodne, obserwacje kliniczne lub diagnostyczne lub interwencja nie wskazana.)
4. Uczestnik otrzymał leczenie dowolnym lekiem ukierunkowanym na PN lub terapią biologiczną w ciągu 14 dni od rozpoczęcia PAS-004.
5. Uczestnik otrzymał leczenie silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 lub umiarkowanymi induktorami dla CYP2C8 i CYP2C9 w ciągu 14 dni od uruchomienia PAS-004 lub dowolnego leku uznanego za głównego substratu enzymów powyżej z wąskim wskaźnikiem terapeutycznym, z wyjątkiem miejscowego użycia skóry, uznania przez badacz i sponsor.
6. Uczestnik otrzymał czynniki wzrostu w celu zwiększenia liczby lub funkcji płytek krwi lub białych krwinek w ciągu 7 dni od rozpoczęcia PAS-004.
7. Uczestnik otrzymał radioterapię, poważną operację lub immunoterapię w ciągu 28 dni od rozpoczęcia PAS-004.
8. Uczestnik ma nowotwory złośliwe związane z NF1 wymagającym chemioterapii, radioterapii lub operacji, takich jak glejki pośrednie do wysokiej jakości lub złośliwe guzy osłonki nerwu obwodowego.
9. Uczestnik ma aktualne nowotwory (z wyłączeniem peklowanego nie-melanomatycznego raka skóry, raka piersi in situ lub raka szyjki macicy in situ) lub ma w przeszłości nowotwory wymagające aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat (z wyłączeniem peklowanego raka skóry, raka skóry, raka piersi in situ i in situ). Inne ograniczone nowotwory o niskim etapie mogą być oceniane przez sponsora pod kątem możliwego włączenia dla uczestników.

10. Uczestnik ma niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako ciśnienie krwi> 150/90 mmHg podczas powtarzających się badań pomimo maksymalnego zarządzania medycznego.

    UWAGA: Uczestnicy z kontrolowanym nadciśnieniem z terapią przeciw hypertizacyjnej są dozwolone, jak oceniono przez badacza i sponsora.

11. Uczestnik ma aktywną dysfagię, chorobę układu trawiennego, zespół złego wchłaniania lub inne warunki, które mogą wpływać na wchłanianie PAS-004.
12. Uczestnik ma poprzedni lub aktualny niedrożność żył siatkówki (RVO), oddział nabłonka pigmentowego siatkówki (RPED), klinicznie aktywną jaskra lub inne znaczące nieprawidłowości w badaniu okulistycznym.
13. Uczestnik ma śródmiąższowe zapalenie płuc, choroby płuc związane z NF1, w tym istniejące klinicznie istotne zapalenie płucne promieniowania.

14. Uczestnik upośledził funkcję serca lub chorobę serca, jak wskazuje:

    1. Średni przedział QTC> 480 ms obliczony przy użyciu wzoru korekcji interwału QT Fridericia.
    2. Zorganizująca niewydolność serca klasy ≥ 3 według nowojorskiego stowarzyszenia serca (NYHA).
    3. Klinicznie znaczące arytmii, w tym między innymi kompletne nieprawidłowości przewodzenia gałęzi lewej wiązki i blok przedsionkowo -komorowego drugiego stopnia.
    4. Znana jednoczesna klinicznie istotna choroba wieńcowa, kardiomiopatia lub ciężka choroba zastawkowa.
    5. Echokardiogram lub skanowanie akwizycji wielo-bramkowej (MUGA) wykonane podczas badań przesiewowych pokazujących upośledzoną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) <45%.
15. Uczestnik wziął lek obrony QTC w ciągu siedmiu dni od inicjacji IP lub dłużej, jeśli okres półtrwania leku przedłużającego QTC jest taki, że lek nie jest usuwany z organizmu w ciągu 7 dni (5 półtrwania) inicjacji IP.
16. Uczestnik ma niekontrolowane infekcje bakteryjne, grzybowe lub wirusowe, w tym aktywne zapalenie wątroby typu B (wirus wirusa wirusa wirusa B -wirusa wirusa zapalenia wątroby typu B DNA> 1000 IU/ML lub spełnia wirusa diagnostyczne w badaniu w przypadku infekcji aktywnej zapalenia wątroby typu B), infekcji zapalenia wątroby typu B), wirusem wirusa HIV) z infekcją aktywnej zapalenia wątroby typu B) Wykrywalne obciążenie wirusowe.
17. Wszelkie klinicznie aktywne lub znane historię choroby wątroby lub znane nieprawidłowości wątroby (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
18. Uczestnik ma znaną nadwrażliwość na PAS-004, jego substancje substancji lub inny inhibitor MEK 1/2.
19. Uczestnik jest w ciąży lub karmiący.
20. Uczestnik ma klinicznie istotny stan, który zdaniem badacza wyklucza udział w badaniu lub zgodność z wymogami bezpieczeństwa.
21. Uczestnik nie jest w stanie uczestniczyć w osobistych wizytach klinicznych na wytyczne i ograniczenia w miejscu klinicznym.