PAS-004 u dospělých s plexiformními neurofibromy (NF1)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník je schopen poskytnout informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků, zákazů a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu.
2. Účastník byl informován jak slovně, tak písemně o cílech klinické studie, metodách, očekávaných výhodách, potenciálních rizicích a nepohodlí, na které mohou být vystaveni, a dal písemný souhlas s účastí na studii před zahájením studie a jakýmkoli postupem souvisejícím s studiemi.
3. Účastník musí být nejméně 18 let při podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
4. Účastník musí být schopen polykat orální léky.
5. Stav výkonu: Účastník musí mít úroveň výkonu Karnofsky ≥ 70%. Poznámka: Účastníci, kteří jsou vázáni na invalidní vozík kvůli ochrnutí sekundární k PN, by měli být považováni za ambulantní, když jsou na vozíku. Podobně budou účastníci s omezenou mobilitou sekundární k potřebě mechanické podpory (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo CPAP) také pro účely této studie ambulantní.

6. Účastníkovi byla diagnostikována NF1 na základě následujících diagnostických kritérií:

   A. Klinické a zobrazovací potvrzení splňuje nejméně dvě z následujících diagnostických kritérií NF1 v souladu s klinickými konsensuálními kritérii NIH: i. ≥ Šest makulů kavárny-au-lait> 1,5 cm v maximálním průměru II. Axilární a/nebo tříslové pihovky III. ≥ dva neurofibromy jakéhokoli typu nebo ≥ 1 plexiformní neurofibrom; IV. Přijatelná gliom optická cesta (předchozí diagnóza bez souběžného onemocnění) v. ≥ Pět uzlů Lisch (Iris Hamartomas). POZNÁMKA: Pokud se jedná o jedno ze dvou kritérií pro diagnózu VI, musí být na zkoušce štěrbiny potvrzena na zkoušce štěrbiny. Výrazná kostnatá léze, jako je dysplazie sfenoidní kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti VII. Biologický rodič s potvrzenou diagnózou NF1 VIII. Genetické testování prokazující patogenní mutaci zárodečné linie NF1 na laboratorní (nebo ekvivalentní) testování s certifikací CLIA.

1. Poznámka: Patologická mutace zárodečné linie NF1 musí být pozitivní mutace buď potvrzena centrální laboratoří, nebo má dokumentaci mutace NF1 vydané laboratoří certifikovanou CLIA (nebo ekvivalentem). 2. Vyšetřovatelem, že napodobující NF1, včetně, ale neomezeného na Noonanův syndrom, legiální syndrom nebo schwannomatóza, by mohla potenciálně sloužit jako pravděpodobnější diagnóza, včetně NF1

7. Účastníci, kteří splňují diagnostická kritéria NF1 uvedená v kritériu inkluze č. 6, musí také splňovat jedno z následujících kritérií:

A. Účastník má alespoň jeden symptomatický PN („cílový PN“) měřící nejméně 3 cm na maximální průřezový (axiální) průměr, který je vyšetřovatelem považován za pravděpodobně odpovědný za příznaky účastníků (jako je bolest, deformita nebo neurologická postižení), a nemohou být zcela resekováni, aniž by způsobili podstatné poškození/funkční deficit, nebo nevhodné pro chirurgii s vysokou chirurgií), a nemohli být zcela resekováni, aniž by bylo možné s vysokou chirurgickou chirurgií.

b. Účastník má neúplně resekovaný symptomatický PN s pooperačním zbytkem nejméně 15% primární léze a měření nejméně 3 cm na průřezovém (axiálním) průměru.

C. Účastník má recidivující symptomatickou PN měřící alespoň 3 cm v maximální průřezové (axiální) dimenzi po předchozí resekci.

8. Účastníci by měli mít minimálně sedm měřitelných CN měření 6-15 mm (pokud účastníci splňují kritérium inkluze #6 a nemají žádné CN nebo méně než 7 CN, které by pro studii mohly být považovány za posuzované vyšetřovatelem a sponzorem).

1. Měřitelné je definováno jako: 1. nenenfundulované (bez stonku) 2. Obklopeno vizuálně nezúčastněnou pokožkou a ne ve fyzickém kontaktu s jiným CN, 3. měřením mezi 6 a 15 mm v nejdelším průměru a exofytický při vizuální zkoušce (ne makulární).
2. Nejméně sedm CN by mělo být umístěno na kmeni, krku a/nebo končetinách měřících mezi 6 a 15 mm v maximálním průměru a „měřitelné“ podle výše uvedené definice.

3. Účastníci s CN splnění výše uvedených kritérií podstoupí volitelné resekce alespoň dvou CN, které splňují kritéria způsobilosti. Pokud je účastník ochoten přijmout další resekce CN, je to povoleno až pro až čtyři další léze po dokončení šesti léčebných cyklů PAS-004 nebo po předčasném stažení, pokud existuje dostatečné léze, které umožňují posouzení účinnosti.

   9. Účastník musí být schopen a ochoten podstoupit sériové skenování MRI, jak je uvedeno v protokolu studie.

   POZNÁMKA: Axiolytické léky nebo léky proti bolesti, jak je vyšetřovatel považován za klinicky vhodný pro účely řízení úzkosti, klaustrofobie a bolesti během MRI.

   10. Účastník musí být schopen a ochoten podstoupit sériové 2-D a pokud je k dispozici 3-D fotografie a měření třmen, jak je uvedeno v protokolu studie.

   11. Účastník musí mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x Uln.

   12. Účastník musí mít při screeningu dostatečnou funkci orgánové a kostní dřeně, jak je uvedeno v následujících rozsazích laboratorních hodnot:

A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/L b. Hemoglobin ≥ 90 g/dl c. Destičky ≥ 100 × 109/L d. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN pro věk (≤ 3,0 × ULN u účastníků s Gilbertovým syndromem) e. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (celkový bilirubin v séru může být ≤ 3,0 × ULN, pokud účastníci mají hemolýzu nebo vrozená hemolytická onemocnění) f. Aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 2,0 × uln g. Alanine aminotransferáza (alt) ≤ 2,0 × uln h. Albumin ≥ 3 g/dl i. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min

13. Účastník musí buď souhlasit s udržením abstinence (bez heterosexuálního pohlavního styku), nebo k použití jedné vysoce účinné formy antikoncepce během studie a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce vyšetřovacího produktu (IP). Účastníci produkující sperma musí souhlasit s tím, že nepřijímají sperma při přijímání IP a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce IP.

Kritéria pro vyloučení:

1. Účastník se účastnil další intervenční klinické studie do 28 dnů od zahájení PAS-004.
2. Účastník obdržel chemoterapii pro jakoukoli indikaci do 90 dnů od zahájení PAS-004.
3. Účastník má trvalé vedlejší účinky předchozí chemoterapie, které jsou horší než mírná (s výjimkou alopecie). („Mírný“ je definován jako asymptomatické nebo mírné příznaky, pouze klinické nebo diagnostické pozorování nebo zásah není indikován.)
4. Účastník byl léčen jakoukoli léčivou nebo biologickou terapií zaměřenou na PN do 14 dnů od zahájení PAS-004.
5. Účastník byl léčen se silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 nebo mírným induktorem pro CYP2C8 a CYP2C9 do 14 dnů od zahájení PAS-004 nebo jakýkoli lék považován za hlavní substrát výše uvedených s úzkým terapeutickým indexem, s výjimkou aktuálního používání kůže, jak je posuzován vyšetřovatelem a sponzorem.
6. Účastník obdržel růstové faktory ke zvýšení počtu nebo funkce destiček nebo bílých krvinek do 7 dnů od zahájení PAS-004.
7. Účastník obdržel radioterapii, velkou chirurgii nebo imunoterapii do 28 dnů od zahájení PAS-004.
8. Účastník má maligní nádory spojené s NF1 vyžadující chemoterapii, radioterapii nebo chirurgický zákrok, jako jsou gliomy mezi vysokým stupněm nebo maligní nádory periferního nervu.
9. Účastník má současnou malignitu (s výjimkou léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže, karcinomu prsu in situ nebo rakovinu děložního čípku in situ) nebo má anamnézu malignity vyžadující aktivní léčbu za posledních 5 let (s výjimkou léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže, karcinom prsu v situaci a v situaci). Další rakoviny s omezeným tkáňovým s omezením tkáně lze sponzorem hodnotit pro možné začlenění na základě účastníků.

10. Účastník má nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako krevní tlak> 150/90 mmHg při opakovaných zkouškách navzdory maximálnímu lékařskému řízení.

    Poznámka: Účastníci s kontrolovanou hypertenzí s terapií antihypertenzi jsou povoleni, jak je posuzován vyšetřovatelem a sponzorem.

11. Účastník má aktivní dysfagii, onemocnění trávicího systému, syndrom malabsorpce nebo jiné podmínky, které by mohly ovlivnit absorpci PAS-004.
12. Účastník má předchozí nebo současnou okluzi sítnicové žíly (RVO), retinální pigmentová epiteliální oddělení (RPED), klinicky aktivní glaukom nebo jiná významná abnormalita při screeningu oftalmického vyšetření.
13. Účastník má intersticiální pneumonii, plicní onemocnění související s NF1, včetně stávající klinicky významné záření pneumonitidy.

14. Účastník má zhoršenou srdeční funkci nebo srdeční onemocnění, jak ukazuje:

    1. Průměrný interval QTC> 480 ms vypočtený pomocí korekčního vzoru intervalu Fridecia.
    2. Stupiny stupně ≥ 3 Kongrestivní srdeční selhání na New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinicky významné arytmie, včetně, ale bez omezení na, úplné abnormality vedení pobočky levého balíčku a atrioventrikulárního bloku 2. stupně.
    4. Známá souběžná klinicky významná onemocnění koronárních tepen, kardiomyopatie nebo těžké chlopní onemocnění.
    5. Během screeningu vykazující zhoršenou ejekční frakci levé komory (LVEF) <45%.
15. Účastník užíval léky pro rozložení QTC do sedmi dnů od zahájení IP nebo delší, pokud je poločas prodlužujícího léku QTC takový, že lék není z těla vyčištěn do 7 dnů (5 poločasů) od zahájení IP.
16. Účastník má nekontrolované bakteriální, plísňové nebo virové infekce, včetně aktivní hepatitidy B (povrchový antigen viru hepatitidy B pozitivního a hepatitidy B DNA> 1000 IU/ML nebo splnění diagnostického kritéria studie s hepatitidou B), hepatitidy C (HIV imun -imun -imun -inficifik) (HIV) (HIV) (HIV -imun -imun -imun -infikul), nebo lidská imunodefická kritéria) (HIV), nebo lidský imunossiteční kritéria) (HIV), nebo lidský imunodeitis B (hiv) nebo lidský imunus -infekci), nebo lidský imunus. detekovatelná virová zátěž.
17. Jakákoli klinicky významná aktivní nebo známá anamnéza onemocnění jater nebo známých hepatobiliárních abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
18. Účastník má známou hypersenzitivitu vůči PAS-004, jeho pomocné látky nebo jiný inhibitor MEK 1/2.
19. Účastník je těhotný nebo kojící.
20. Účastník má klinicky významnou podmínku, že podle názoru vyšetřovatele by zabránilo účasti na studii nebo dodržování bezpečnostních požadavků.
21. Účastník se nemůže účastnit osobních klinických návštěv na pokyny a omezení klinického místa.