PAS-004 em adultos com neurofibromas plexiformes (NF1)

Critérios de inclusão:

1. O participante é capaz de fornecer consentimento informado, que inclui conformidade com os requisitos, proibições e restrições listadas no formulário de consentimento informado.
2. O participante foi informado verbal e por escrito sobre os objetivos do estudo clínico, os métodos, os benefícios previstos, os riscos potenciais e o desconforto ao qual eles podem ser expostos e deram consentimento por escrito à participação no estudo antes do início do estudo e qualquer procedimento relacionado ao estudo.
3. O participante deve ter pelo menos 18 anos de idade na assinatura do Formulário de Consentimento Informado (ICF).
4. O participante deve ser capaz de engolir medicamentos orais.
5. Status do desempenho: o participante deve ter um nível de desempenho de Karnofsky de ≥70%. Nota: Os participantes que são encadernados por cadeira de rodas devido à paralisia secundária a um PN devem ser considerados ambulatoriais quando estão na cadeira de rodas. Da mesma forma, os participantes com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte mecânico (como um PN das vias aéreas que requerem traqueostomia ou CPAP) também serão considerados ambulatoriais para os fins deste estudo.

6. O participante foi diagnosticado com NF1 com base nos seguintes critérios de diagnóstico:

   um. Reunião de confirmação clínica e de imagem pelo menos dois dos seguintes critérios de diagnóstico de NF1 de acordo com os critérios clínicos de consenso do NIH: i. ≥ seis máculas de café com laito> 1,5 cm no diâmetro máximo II. Freckling axilar e/ou inguinal III. ≥ dois neurofibromas de qualquer tipo, ou ≥ 1 neurofibroma plexiforme; 4. Um glioma da via óptica (diagnóstico prévio sem doença concomitante é aceitável) v. ≥ cinco nódulos de Lisch (Iris hamartomas). Nota: Deve ser confirmado no exame de lâmpada de fenda por um oftalmologista se esse for um dos únicos dois critérios atendidos para o diagnóstico VI. Uma lesão óssea distinta, como displasia do osso esfenoidal ou displasia ou afinamento do córtex ósseo longo VII. Pai biológico com diagnóstico confirmado de NF1 VIII. Testes genéticos demonstrando uma mutação patogênica da linha germinativa NF1 por teste de laboratório certificado pela CLIA (ou equivalente).

1. Nota: A mutação patológica da linha germinativa NF1 positiva deve ser confirmada pelo laboratório central ou ter documentação da mutação NF1 emitida por um laboratório certificado pela CLIA (ou equivalente). 2. Nenhuma preocupação do investigador de que uma imitação de NF1, incluindo, entre outros

7. Os participantes que satisfazem os critérios de diagnóstico NF1 descritos no critério de inclusão nº 6 também devem atender a um dos seguintes critérios:

um. O participante possui pelo menos um PN sintomático ("alvo PN"), medindo pelo menos 3 cm no diâmetro máximo de seção transversal (axial) que é julgado pelo investigador provavelmente responsável pelos sintomas dos participantes (como dor, deformidade ou incapacidade neurológica), e não pode ser resistido completamente por causar danos substanciais/surfits, ou incapacidade neurológica), e não pode ser ressecada por danos substanciais/curais, ou que é uma deformação neurológica, e não pode ser resistida por danos, com deno ou incapacidade neurológica), e não poderem causar danos, ou de deficiência neurológica, e não poderem causar danos, ou de deficiência neurológica), e não podem ser resistidos por danos substanciais/incapacitados, ou que causam um riscos, ou incapacidade neurológica), e não podem ser resistentes a causar dano/incapacidade neurológica.

b. O participante possui uma PN sintomática incompletamente ressecada com um resíduo pós-operatório de pelo menos 15% da lesão primária e medindo pelo menos 3 cm em diâmetro transversal (axial).

c. O participante possui uma PN sintomática recorrente medindo pelo menos 3 cm na dimensão máxima da seção transversal (axial) após ressecção anterior.

8. Os participantes devem ter um mínimo de sete CN mensurável, medindo 6-15 mm (se os participantes satisfazem o critério de inclusão nº 6 e não tiverem CN ou menos de 7 CN, eles ainda podem ser considerados para o estudo, conforme julgado pelo investigador e patrocinador).

1. Mensurável é definido como: 1. Não pedunculado (sem haste) 2. Cercado por pele visualmente não envolvida e não em contato físico com outro CN, 3. Medindo entre 6 e 15 mm no diâmetro mais longo e exofítico no exame visual (não macular).
2. Pelo menos sete CN devem estar localizados no tronco, pescoço e/ou membros medindo entre 6 e 15 mm de diâmetro máximo e "mensuráveis" conforme a definição listada acima.

3. Os participantes da CN que atendem aos critérios acima passarão por ressecções opcionais de pelo menos dois CN que atendem aos critérios de elegibilidade. Se o participante estiver disposto a aceitar ressecções adicionais de CN, isso é permitido por até quatro lesões adicionais após a conclusão de seis ciclos de tratamento PAS-004 ou após a retirada antecipada, desde que haja lesões suficientes para permitir a avaliação da eficácia.

   9. O participante deve ser capaz e disposto a passar por ressonância magnética em série, conforme descrito no protocolo do estudo.

   Nota: Medicação ansiolítica ou medicação para dor, como considerado clinicamente apropriado pelo investigador, é permitido para fins de gerenciamento de ansiedade, claustrofobia e dor durante a ressonância magnética.

   10. O participante deve estar capaz e disposto a se submeter a 2D em série e quando disponível fotografia em 3D, bem como as medições de pinça, conforme descrito no protocolo do estudo.

   11. O participante deve ter uma proporção normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 x ULN.

   12. O participante deve ter função adequada de órgão e medula óssea na triagem, conforme indicado pelos seguintes faixas de valor do laboratório:

um. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L b. Hemoglobina ≥ 90 g/dl c. Plaquetas ≥ 100 × 109/l d. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × ULN para idade (≤ 3,0 × ULN em participantes com síndrome de Gilbert) e. A bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × ULN (bilirrubina total sérica pode ser ≤ 3,0 × ULN se os participantes tiverem hemólise ou doenças hemolíticas congênitas) f. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × uln g. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,0 × Uln h. Albumina ≥ 3 g/dl i. Apuração da creatinina ≥ 60 ml/min

13. O participante deve concordar em manter a abstinência (sem relações heterossexuais) ou usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante o tratamento do estudo e pelo menos 90 dias após a última dose de produto investigacional (IP). Os participantes produtores de esperma devem concordar em não doar esperma enquanto recebem IP e pelo menos 90 dias após a última dose de IP.

Critérios de exclusão:

1. O participante participou de outro estudo clínico intervencionista dentro de 28 dias após o início do PAS-004.
2. O participante recebeu quimioterapia para qualquer indicação dentro de 90 dias após o início do PAS-004.
3. O participante tem efeitos colaterais contínuos de quimioterapia prévia que são piores que leves (exceto alopecia). ("Milão" é definido como sintomas assintomáticos ou leves, apenas observações clínicas ou de diagnóstico ou intervenção não indicada.)
4. O participante recebeu tratamento com qualquer medicamento ou terapia biológica dirigida por PN dentro de 14 dias após o PAS-004 inicial.
5. O participante recebeu tratamento com um forte inibidor ou indutor do CYP3A4, ou indutores moderados para CYP2C8 e CYP2C9 dentro de 14 dias após o início do PAS-004, ou qualquer medicamento considerado um substrato importante da enzimas acima com um índice terapêutico estreito, exceto para uso tópico, como julgado pelo investigador e sponsor.
6. O participante recebeu fatores de crescimento para aumentar o número ou função das plaquetas ou glóbulos brancos dentro de 7 dias após o PAS-004 inicial.
7. O participante recebeu radioterapia, cirurgia importante ou imunoterapia dentro de 28 dias após o PAS-004 inicial.
8. O participante possui tumores malignos associados ao NF1 que requer quimioterapia, radioterapia ou cirurgia, como gliomas intermediários a de alto grau ou tumores malignos da bainha do nervo periférico.
9. O participante tem uma malignidade atual (excluindo câncer de pele não melanomatosa curado, carcinoma de mama in situ ou câncer de colo do útero) ou tem histórico de malignidade que requer tratamento ativo nos últimos 5 anos (excluindo câncer de pele não melanomatosa curado, carcinoma da mama in situ e câncer de cervical em situ. Outros tipos de câncer de estágio baixo limitado por tecidos podem ser avaliados pelo patrocinador quanto à possível inclusão por parte por parte.

10. O participante possui hipertensão descontrolada definida como pressões sanguíneas> 150/90 mmHg nos exames repetidos, apesar do gerenciamento médico máximo.

    Nota: São permitidos participantes com hipertensão controlada com terapia anti-hipertensão, conforme julgado pelo investigador e patrocinador.

11. O participante possui disfagia ativa, doença do sistema digestivo, síndrome de má absorção ou outras condições que podem afetar a absorção de PAS-004.
12. O participante possui oclusão anterior ou atual da veia da retina (RVO), descolamentos epiteliais de pigmentos da retina (RPED), glaucoma clinicamente ativo ou outra anormalidade significativa no exame oftalmológico de triagem.
13. O participante possui pneumonia intersticial, doença pulmonar relacionada à NF1, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa existente.

14. O participante prejudicou a função cardíaca ou a doença cardíaca, conforme indicado por:

    1. Intervalo médio de QTC> 480 ms calculados usando a fórmula de correção do intervalo QT da Fridericia.
    2. Grau ≥ 3 Insuficiência cardíaca congestiva por diretrizes da New York Heart Association (NYHA).
    3. Arritmias clinicamente significativas, incluindo, entre outros, anormalidades completas de condução do ramo esquerdo e bloco atrioventricular de 2º grau.
    4. Doença arterial coronariana clinicamente significativa concorrente conhecida, cardiomiopatia ou doença valvular grave.
    5. O ecocardiograma ou a varredura de aquisição com vários dados (MUGA) realizada durante a triagem mostrando fração de ejeção ventricular esquerda prejudicada (FEVE) <45%.
15. O participante tomou um medicamento de prolongamento do QTC dentro de sete dias após a iniciação de PI ou mais se a meia-vida do medicamento que prolongamento do QTC for tal que o medicamento não for liberado do corpo dentro de 7 dias (5 meias-vidas) do início do IP.
16. O participante possui infecções bacterianas, fúngicas ou virais não controladas, incluindo a hepatite B ativa (antígeno da superfície do vírus da hepatite B positivo e vírus da hepatite B DNA> 1000 UI/ml ou atendendo aos critérios de diagnóstico do local de humanos (hepatite cnnico (hepatitite cliftitcc strenstit bereth) ou hepatite cenoditc (hepatitite citruscctrusctring infection), a hepatite c (hepatite cnniusccctrusctric infection), ou a hepatite c (hepatite c (hepatiteccctriccion infection), ou a hepatite c (hepatite c) Carga viral detectável.
17. Qualquer história ativa ou conhecida clinicamente significativa de doença hepática ou anormalidades hepatobiliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
18. O participante tem uma hipersensibilidade conhecida para o PAS-004, seus excipientes ou outro inibidor da MEK 1/2.
19. O participante está grávida ou lactando.
20. O participante tem uma condição clinicamente significativa de que, na opinião do investigador, impediria a participação do estudo ou a conformidade com os requisitos de segurança.
21. O participante não consegue participar de visitas clínicas pessoais por diretrizes e restrições do local clínico.