PAS-004 en adultos con neurofibromas plexiformes (NF1)

Criterios de inclusión:

1. El participante es capaz de proporcionar consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos, prohibiciones y restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento informado.
2. El participante ha sido informado tanto verbalmente como por escrito sobre los objetivos del estudio clínico, los métodos, los beneficios anticipados, los riesgos potenciales y la incomodidad a la que pueden estar expuestos y ha dado su consentimiento por escrito para la participación en el estudio antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
3. El participante debe tener al menos 18 años de edad al firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF).
4. El participante debe ser capaz de tragar medicamentos orales.
5. Estado de rendimiento: el participante debe tener un nivel de rendimiento de Karnofsky de ≥70%. Nota: los participantes que están en silla de ruedas debido a la parálisis secundaria a una PN deben considerarse ambulatorias cuando están en la silla de ruedas. Del mismo modo, los participantes con movilidad limitada secundaria a la necesidad de soporte mecánico (como un PN de la vía aérea que requiere traqueotomía o CPAP) también se considerarán ambulatorios para los propósitos de este estudio.

6. El participante ha sido diagnosticado con NF1 en función de los siguientes criterios de diagnóstico:

   a. Confirmación clínica y de imagen Confirmación de al menos dos de los siguientes criterios de diagnóstico de NF1 de acuerdo con los criterios de consenso clínico de NIH: i. ≥ Six Cafe-Au-Lait Máculos> 1.5 cm de diámetro máximo II. Axilar y/o pecas inguinales III. ≥ dos neurofibromas de cualquier tipo, o ≥ 1 neurofibroma plexiforme; IV. Un glioma de la vía óptica (diagnóstico previo sin enfermedad concurrente es aceptable) v. ≥ cinco nódulos de Lisch (Iris Hamartomas). Nota: debe confirmarse en el examen de la lámpara de hendidura por un oftalmólogo si este es uno de los dos criterios cumplidos para el diagnóstico VI. Una lesión ósea distintiva como la displasia del hueso esfenoides o la displasia o el adelgazamiento de la corteza de hueso largo VII. Padre biológico con diagnóstico confirmado de NF1 VIII. Pruebas genéticas que demuestran una mutación patógena de la línea germinal NF1 por prueba de laboratorio (o equivalente) certificada por CLIA.

1. Nota: La mutación patológica de la línea germinal NF1 positiva debe ser confirmada por el laboratorio central o tener documentación de mutación NF1 emitida por un laboratorio certificado por CLIA (o equivalente). 2. No se preocupe por el investigador de que una MIMIC NF1, que incluye, entre otros, el síndrome de Noonan, el síndrome de Legius o la schwannomatosis podría servir como un diagnóstico más probable

7. Los participantes que satisfacen los criterios de diagnóstico NF1 descritos en el Criterio de inclusión #6 también deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

a. El participante tiene al menos un PN sintomático ("PN objetivo") que mide al menos 3 cm en el diámetro de sección transversal máxima (axial) que el investigador se juzga como probablemente responsable de los síntomas de los participantes (como dolor, deformidad o discapacidad neurológica), y no se puede volver a ser completamente reaccionado sin causar daño sustancial/deficiencia funcional, o no puertas para la cirugía con altas cirugías con alto riesgo, con alto riesgo superficial.

b. El participante tiene una PN sintomática resecada de manera incompleta con un residuo postoperatorio de al menos 15% de la lesión primaria y mide al menos 3 cm en diámetro transversal (axial).

do. El participante tiene una PN sintomática recurrente que mide al menos 3 cm en la dimensión de sección transversal (axial) máxima después de la resección previa.

8. Los participantes deben tener un mínimo de siete CN medible que mide 6-15 mm (si los participantes satisfacen el Criterio de inclusión #6 y no tienen CN o menos de 7 CN, aún podrían considerarse para el estudio juzgado por el investigador y el patrocinador).

1. Medible se define como: 1. No se poneamos (sin tallo) 2. Irmired por una piel visualmente no involucrada y no en contacto físico con otro CN, 3. Medición entre 6 y 15 mm en el diámetro más largo y exófico en el examen visual (no macular).
2. Al menos siete CN deben ubicarse en el tronco, el cuello y/o las extremidades que miden entre 6 y 15 mm de diámetro máximo, y "medible" según la definición enumerada anteriormente.

3. Los participantes con CN que cumplen con los criterios anteriores sufrirán resecciones opcionales de al menos dos CN que cumplen con los criterios de elegibilidad. Si el participante está dispuesto a aceptar resecciones CN adicionales, esto está permitido para hasta cuatro lesiones adicionales después de completar seis ciclos de tratamiento PAS-004 o después de la retirada temprana siempre que haya suficientes lesiones para permitir la evaluación de eficacia.

   9. El participante debe ser capaz y dispuesto a someterse a escaneos de resonancia magnética en serie como se describe en el protocolo de estudio.

   NOTA: El investigador considera que el investigador considera clínicamente apropiado por el investigador considerado clínicamente apropiado para el manejo de la ansiedad, la claustrofobia y el dolor durante la resonancia magnética.

   10. El participante debe ser capaz y dispuesto a someterse a una serie en serie 2-D y cuando estén disponibles la fotografía 3-D, así como las mediciones de calibrador como se describe en el protocolo de estudio.

   11. El participante debe tener una relación normalizada internacional (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 x Uln.

   12. El participante debe tener una función adecuada de órgano y médula ósea en la detección como lo indican los siguientes rangos de valor de laboratorio:

a. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L b. Hemoglobina ≥ 90 g/dl c. Plaquetas ≥ 100 × 109/L D. Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 × Uln para la edad (≤ 3.0 × Uln en participantes con síndrome de Gilbert) e. Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 × Uln (la bilirrubina total sérica puede ser ≤ 3.0 × Uln si los participantes tienen hemólisis o enfermedades hemolíticas congénitas) f. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.0 × Uln g. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.0 × Uln h. Albúmina ≥ 3 g/dl i. Liquidación de creatinina ≥ 60 ml/min

13. El participante debe aceptar mantener la abstinencia (sin relaciones sexuales heterosexuales), o usar una forma de anticoncepción altamente efectiva durante el tratamiento del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de producto de investigación (IP). Los participantes productores de espermatozoides deben acordar no donar espermatozoides mientras reciben IP y al menos 90 días después de la última dosis de IP.

Criterios de exclusión:

1. El participante ha participado en otro estudio clínico intervencionista dentro de los 28 días posteriores a la PAS-004 inicial.
2. El participante ha recibido quimioterapia para cualquier indicación dentro de los 90 días posteriores a la iniciativa PAS-004.
3. El participante tiene efectos secundarios continuos de quimioterapia previa que son peores que leve (excepto la alopecia). ("Leve" se define como síntomas asintomáticos o leves, solo observaciones clínicas o diagnósticas, o intervención no indicada).
4. El participante ha recibido tratamiento con cualquier fármaco o terapia biológica dirigida por PN dentro de los 14 días posteriores a la inicio de PAS-004.
5. El participante ha recibido tratamiento con un sólido inhibidor o inductor de CYP3A4, o inductores moderados para CYP2C8 y CYP2C9 dentro de los 14 días posteriores a la PAS-004 inicial, o cualquier medicamento considerado un sustrato importante de las enzimas anteriores con un índice terapéutico estrecho, excepto el uso de la piel topical, según lo juzgado por el investigador y el patrocinador.
6. El participante ha recibido factores de crecimiento para aumentar el número o la función de las plaquetas o los glóbulos blancos dentro de los 7 días posteriores a la PAS-004 inicial.
7. El participante ha recibido radioterapia, cirugía mayor o inmunoterapia dentro de los 28 días posteriores a la PAS-004 de inicio.
8. Los participantes tienen tumores malignos asociados con NF1 que requieren quimioterapia, radioterapia o cirugía, como gliomas de grado a intermedio a alto o tumores de vaina del nervio periférico maligno.
9. El participante tiene una malignidad actual (excluyendo cáncer de piel no melanomatoso curado, carcinoma de mama in situ o cáncer cervical in situ) o tiene antecedentes de malignidad que requiere tratamiento activo en los últimos 5 años (excluyendo el cáncer de piel no melanomatoso curado, el carcinoma de mama in situ y el cáncer cervical en situ). El patrocinador puede evaluar otros cánceres de etapa baja limitada de tejido para una posible inclusión por participante.

10. El participante tiene hipertensión no controlada definida como presiones sanguíneas> 150/90 mmHg en exámenes repetidos a pesar del manejo médico máximo.

    Nota: Los participantes con hipertensión controlada con terapia antihipertensión están permitidos, según lo juzgan el investigador y el patrocinador.

11. El participante tiene disfagia activa, enfermedad del sistema digestivo, síndrome de malabsorción u otras afecciones que podrían afectar la absorción de PAS-004.
12. El participante tiene oclusión de la vena retiniana previa o actual (RVO), desprendimientos epiteliales de pigmento retiniano (RPED), glaucoma clínicamente activo u otra anormalidad significativa en el examen oftálmico de detección.
13. El participante tiene neumonía intersticial, enfermedad pulmonar relacionada con NF1, incluida la neumonitis de radiación clínicamente significativa clínica existente.

14. El participante tiene una función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca como lo indica:

    1. Intervalo QTC promedio> 480 ms calculado usando la fórmula de corrección de intervalo QT de Fridericia.
    2. Grado ≥ 3 Insuficiencia cardíaca congestiva según las pautas de la Asociación Corazada de Nueva York (NYHA).
    3. Las arritmias clínicamente significativas, incluidas, entre otros, las anomalías completas de la conducción de la rama del paquete izquierda y el bloque de Atrioventricular de 2do grado.
    4. Conocida enfermedad coronaria clínicamente significativa concurrente, miocardiopatía o enfermedad valvular grave.
    5. Ecocardiograma o escaneo de adquisición múltiple (MUGA) realizado durante la detección que muestra una fracción de eyección ventricular izquierda deteriorada (FEVF) <45%.
15. El participante ha tomado un medicamento que prolonga el QTC dentro de los siete días posteriores al inicio de IP o más si la vida media del medicamento que prolonga el QTC es tal que el fármaco no se libera del cuerpo dentro de los 7 días (5 vidas medias) de la iniciación de IP.
16. El participante tiene infecciones bacterianas, fúngicas o virales no controladas, incluida la hepatitis B activa (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positiva y el ADN del virus de la hepatitis B> 1000 UI/ml o el criterio diagnóstico del sitio del sitio para la infección por infección por hepatitis B (infección por hepatitis C (hepatitis Cirus Cirus positiva), o la infección por el virus de la hepatitis B), o la infección por la infección por el virus de la hepatitis c. Carga viral detectable.
17. Cualquier antecedentes activos o conocidos clínicamente significativos de la enfermedad hepática o anomalías hepatobiliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
18. El participante tiene una hipersensibilidad conocida a PAS-004, sus excipientes u otro inhibidor de MEK 1/2.
19. El participante está embarazada o lactante.
20. El participante tiene una condición clínicamente significativa de que, en opinión del investigador, impediría la participación del estudio o el cumplimiento de los requisitos de seguridad.
21. El participante no puede asistir a las visitas clínicas en persona según las pautas y restricciones del sitio clínico.