具有丛状神经纤维瘤的成年人的PAS-004（NF1）
一项1/1B的开放标签研究，用于评估PAS-004的安全性，耐受性，药代动力学和药效动力学，MAPK/ERK激酶1/2（MEK 1/2）抑制剂，具有神经纤维瘤病的成年参与者（NF1）的成年参与者（NF1型），并具有有可能的，不可能的，不可用的，不可用的，或不完全分辨的plex，或固定的plex。
该临床试验的主要目的是在至少有一个有症状的神经纤维瘤患者中测试PAS-004，这是由于1型神经纤维瘤病（NF1）。 它旨在回答的主要问题是：
- 参与者能够容忍不同剂量的PAS-004，以及
- PAS-004可能具有什么副作用。
这项研究将有两个部分，A部分和B部分。本研究A部分的主要目标是更多地了解参与者如何耐受不同剂量的PAS-004，以及PAS-004可能具有哪些副作用。 我们从研究的A部分中学到的内容将有助于确定研究药物的哪种剂量（PAS-004）在研究的B部分以及是否安全。
在B部分中，将测试A部分的两种不同剂量。 这一研究的主要目的是继续研究PAS-004在这两个剂量水平上的任何副作用，并了解更多有关该研究的剂量是否可能对PLEX形式神经纤维瘤产生影响。
在研究的A部分中，选择了为B部分选择剂量的参与者可能能够继续进行B部分，并继续将相同剂量的PAS-004服用6个月。
这两个部分的研究参与者将定期访问研究医生，并要求进行检查和考试以检查其健康和安全，包括抽血和MRIS。 参加研究的每个人都会在研究期间每天用28天的周期嘴一次。 将要求参与者保留日记以记录他们的每日学习药物。
参与者将继续每天使用PAS-004长达6个月，或者直到：
- 他们决定退出研究，或
- 他们经历了不可接受的副作用，或者
- 他们的疾病进展，或其他疾病会干扰服用研究药物，或
- 赞助商选择一个剂量水平以在研究的下一部分中进一步研究，或
- 赞助商停止了研究。
研究概览
地位
干预/治疗
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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New South Wales
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St Leonards、New South Wales、澳大利亚、2065
- 招聘中
- Royal North Shore Hospital
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接触：
- Yemima Berman, BMBS FRACP BSc Hons PhD Med
- 电话号码：+61 2 9463 1727
- 邮箱：NSLHD-clinicalgenetics@health.nsw.gov.au
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接触：
- Nanette Lacson, Bachelor in Nursing
- 电话号码：+61 2 9926 4775
- 邮箱：NSLHD-clinicalgenetics@health.nsw.gov.au
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首席研究员：
- Yemima Berman, BMBS FRACP BSc Hons PhD Med.
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3000
- 招聘中
- Peter MacCallum Cancer Centre
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接触：
- Monc A Neuro Oncology Team
- 电话号码：+61 3 8559 5000
- 邮箱：PCCTU.MoncA@petermac.org
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首席研究员：
- James Whittle, MBBS, FRACP
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- 招聘中
- University of Alabama at Birmingham
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接触：
- Rebecca Brown, MD PhD
- 电话号码：205-934-1813
- 邮箱：rebebrow8470@uabmc.edu
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首席研究员：
- Rebecca Brown, MD PhD
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Seoul、韩国、05505
- 招聘中
- Asan Medical Center
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接触：
- Beom Hee Lee, PhD Medicine
- 电话号码：+82-2-3010-7358
- 邮箱：beomhee.lee@amc.seoul.kr
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接触：
- Min Gyeong Kim, Bachelor's
- 电话号码：+82-2-3010-7040
- 邮箱：mgkim96@amc.seoul.kr
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首席研究员：
- Beom Hee Lee, PhD Medicine
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Sinchŏn-dong、韩国、6164
- 招聘中
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
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接触：
- Ji Young Oh, PhD Medicine
- 电话号码：+82-2-2228-7785
- 邮箱：JYO9306@yuhs.ac
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接触：
- Eunseo Sun, Bachelor's
- 电话号码：+82-2-2228-7785
- 邮箱：TJSDMSTJ@yuhs.ac
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首席研究员：
- Ji Young Oh, PhD Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 参与者能够提供知情同意，其中包括遵守知情同意书中列出的要求，禁令和限制。
- 参与者的口头和书面文字都了解了临床研究的目标，方法，预期的好处，潜在风险以及他们可能被暴露的不适感，并在研究开始之前和任何与研究相关的程序之前已获得书面同意参加研究。
- 在签署知情同意书（ICF）时，参与者必须年满18岁。
- 参与者必须能够吞咽口服药物。
- 性能状态：参与者必须具有≥70％的Karnofsky绩效水平。 注意：由于PN继发于瘫痪的轮椅的参与者在轮椅上时应视为卧床。 同样，出于本研究的目的，其继发于机械支撑需要有限的参与者（例如需要气管切开术或CPAP的气道PN）也将被视为卧床。
参与者根据以下诊断标准被诊断为NF1：
一个。根据临床NIH共识标准，临床和成像确认至少符合以下NF1诊断标准中的两个。 ≥6个Cafe-Au-Lait Macules> 1.5 cm的最大直径II。 腋窝和/或腹股沟雀斑III。 任何类型的两种神经纤维瘤≥1个神经纤维瘤或≥1个神经纤维瘤； iv。 视觉途径胶质瘤（可以接受的没有并发疾病的事先诊断）v。≥5个Lisch结节（Iris hamartomas）。 注意：如果这是仅满足诊断VI的两个标准之一，则必须在狭缝灯检查中确认。 独特的骨病变，例如蝶骨的发育不良或发育不良或长骨皮质VII的变薄。 生物父母确认诊断为NF1 VIII。 基因检测表明，每个CLIA认证实验室（或同等）测试的致病性NF1种系突变。
1。注意：NF1种系病理突变阳性必须由中央实验室确认，或者有文献记录了CLIA认证的实验室（或同等学历）发出的NF1突变。 2。研究者不担心NF1模拟物，包括但不限于Noonan综合征，Legius综合征或Schwannomatsis，可能会成为更有可能的诊断
7.满足纳入标准6中NF1诊断标准的参与者还必须符合以下标准之一：
一个。参与者至少有一个有症状的PN（“靶PN”），在最大横截面（轴向）直径上测量至少3 cm，该直径至少是由研究者判断的，可能是造成参与者症状的原因（例如疼痛，畸形或神经性残疾），并且无法完全造成严重的损害/不明显的侵害，或者无法完全切除，或者无法完全造成严重的损害/遭受良好的侵害。
b。参与者的术后残留物具有未完全切除的症状性PN，至少占原发性病变的15％，并且在横截面（轴向）直径上至少测量3 cm。
c。参与者在先前切除后的最大横截面（轴向）尺寸中具有至少3 cm的症状性PN。
8。参与者应至少具有七个可测量的CN，测量6-15 mm（如果参与者满足纳入标准＃6，并且没有CN或不到7 CN，则仍可以将其视为研究人员和赞助商所判断的研究）。
- 可测量的定义为：1。未划分的（无茎）2。被视觉上未经侵入的皮肤包围，而不是与另一个CN的物理接触，3。在最长的直径中测量6至15 mm的视觉检查（不是黄斑）。
- 根据上面列出的定义，至少应将七个CN放在最大直径6至15 mm之间的躯干，颈部和/或四肢上。
CN符合上述标准的参与者将进行至少两个符合资格标准的CN的可选切除。 如果参与者愿意接受额外的CN切除术，则只要有足够的病变允许疗效评估，就可以在完成六个PAS-004治疗周期或提早提取后最多额外四个病变。
9.参与者必须能够并且愿意按照研究协议中概述的串行MRI扫描。
注意：允许研究者认为临床上适当的抗焦虑药或止痛药，以管理MRI期间焦虑，幽闭恐惧症和疼痛的目的。
10。参与者必须能够并且愿意进行串行2-D，并且在可用的3-D摄影以及研究方案中概述的卡尺测量值以及卡尺测量值。
11.参与者必须具有国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓塑料时间（APTT）≤1.5x ULN。
12.参与者在筛选时必须具有足够的器官和骨髓功能，如以下实验室价值范围：
一个。绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L b。 血红蛋白≥90g/dl c。 血小板≥100×109/L d。 血清总胆红素≤1.5×ULN年龄（吉尔伯特综合症参与者中的≤3.0×ULN）e。血清总胆红素≤1.5×ULN（如果参与者患有溶血或先天性溶血疾病，血清总胆红素可以≤3.0×ULN）f。 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.0×ULN g。 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.0×ULN H。 白蛋白≥3g/dl i。肌酐清除度≥60ml/min
13.参与者必须同意维持禁欲（无异性恋性交），或者在研究治疗过程中使用一种高效的避孕形式，并且在最后一次研究产品（IP）之后至少90天。 产生精子的参与者必须同意在收到IP时不捐赠精子，并且在最后一剂IP后至少90天。
排除标准：
- 参与者在开始PAS-004的28天内参加了另一项介入的临床研究。
- 参与者在开始PAS-004的90天内接受了任何适应症的化学疗法。
- 参与者对先前化学疗法的副作用持续比轻度（脱发除外）差。 （“轻度”被定义为无症状或轻度症状，仅临床或诊断观察结果，或未指定干预措施。）
- 参与者在开始PAS-004后的14天内接受了任何PN指导药物或生物治疗的治疗。
- 参与者已在开始PAS-004的14天内接受了强大的CYP3A4抑制剂或诱导剂或诱导剂的CYP2C8和CYP2C9的中等诱导剂，或者任何被认为是上述酶的主要底物的药物，其治疗指数狭窄，除了局部使用局部使用，但局部使用了局部使用。
- 参与者已收到生长因子，以增加PAS-004的7天内血小板或白细胞的数量或功能。
- 参与者在开始PAS-004的28天内接受了放疗，大型手术或免疫疗法。
- 参与者患有与NF1相关的恶性肿瘤，需要化学疗法，放疗或手术，例如中间至高级神经胶质瘤或恶性周围神经鞘。
- 参与者患有当前的恶性肿瘤（不包括治愈的非黑质性皮肤癌，原位乳腺癌或原位宫颈癌），或者具有在过去5年内需要积极治疗的恶性肿瘤病史（不包括固化的非黑色素性皮肤癌，不包括乳腺癌，原位乳腺癌，以及原位宫颈癌）。 其他组织限制的低阶段癌症可以由赞助商评估，以便每次参与。
尽管医疗管理最大，但参与者在重复检查时不受控制地定义为血压> 150/90 mmHg。
注意：根据研究人员和赞助商的判断，允许患有抗高血压治疗的高血压受控的参与者。
- 参与者患有活跃的吞咽困难，消化系统疾病，吸收不良综合征或其他可能影响PAS-004吸收的疾病。
- 参与者具有先前或当前的视网膜静脉阻塞（RVO），视网膜色素上皮脱离（RPED），临床活跃的青光眼或其他明显的异常异常。
- 参与者患有间质性肺炎，NF1相关的肺部疾病，包括现有的临床意义放射性肺炎。
参与者损害了心脏功能或心脏病，如下所示
- 使用Fridericia的QT间隔校正公式计算得出的平均QTC间隔> 480毫秒。
- 根据纽约心脏协会（NYHA）指南≥3级充血性心力衰竭。
- 临床上显着的心律不齐，包括但不限于完整的左束分支传导异常和第二级室室阻滞。
- 已知的同时具有临床意义的冠状动脉疾病，心肌病或严重的瓣膜疾病。
- 在筛选期间进行的超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数受损（LVEF）<45％。
- 如果QTC延长药物的半衰期使该药物在IP启动的7天（5个半衰期）之内未从体内清除，则参与者在IP启动后的7天或更长的时间内服用了QTC繁殖药物。
- 参与者患有不受控制的细菌，真菌或病毒感染，包括活跃的乙型肝炎（丙型肝炎病毒表面抗原阳性和乙型肝炎病毒DNA> 1000 IU/mL或符合研究部位的研究部位或符合研究部位的诊断标准，用于主动肝炎的肝炎阳性炎（肝炎），肝炎的肝炎，或肝炎病毒率（肝炎），或者带有可检测的病毒负荷。
- 任何具有临床意义的肝病活性或已知病史或已知的肝胆异常（除了吉尔伯特综合征或无症状胆结石外）。
- 参与者对PAS-004，其赋形剂或其他MEK 1/2抑制剂具有已知的超敏反应。
- 参与者怀孕或哺乳。
- 参与者的临床意义很大，研究人员认为，将排除研究参与或遵守安全要求。
- 参与者无法根据临床现场指南和限制参加面对面的诊所就诊。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A部分
顺序剂量升级：4 mg，8 mg，12 mg和18 mg
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有丝分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶激酶（MAPK/ERK激酶或MEK）1/2抑制剂以1M和4MG强度片剂呈现，每天用于口服一次。
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实验性的：B
根据A部分的安全结果选择的两个平行队列剂量在2个级别选择
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有丝分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶激酶（MAPK/ERK激酶或MEK）1/2抑制剂以1M和4MG强度片剂呈现，每天用于口服一次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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A部分：评估一个28天治疗周期的管理PAS-004的安全性和耐受性
大体时间：A部分从入学（第1天）到第28天（周期1的完成）
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终点/结果指标： 剂量限制毒性（DLT）的参与者数量，具有不良事件（AES），AE，导致研究药物中断或停用的参与者，对临床实验室测试的临床意义有显着的发现，具有异常的心脏和视觉功能检查，并使用不良事件的常见术语标准（CTCAE版本5）。 |
A部分从入学（第1天）到第28天（周期1的完成）
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B部分：评估PAS-004的安全性和耐受性，用于六个28天治疗周期
大体时间：从注册（第1天）到第168天（第6周期完成）的B部分[每个周期为28天]
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终点/结果指标： 剂量限制毒性（DLT）的参与者数量，具有不良事件（AES），AE，导致研究药物中断或停用的参与者，对临床实验室测试的临床意义有显着的发现，具有异常的心脏和视觉功能检查，并使用不良事件的常见术语标准（CTCAE版本5）。 |
从注册（第1天）到第168天（第6周期完成）的B部分[每个周期为28天]
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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峰血浆浓度（CMAX）
大体时间：第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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血浆predose或槽浓度（CTAU/CORTOUGH）
大体时间：第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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最大血浆浓度（TMAX）的时间
大体时间：第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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假设已经达到稳态并复制了24小时的药物后浓度（AUC0-TAU）的稳态浓度（AUC0-TAU），则浓度与时间曲线的面积与时间曲线的面积相对于时间曲线。
大体时间：第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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第28天（剂量后的predose，1、3、6和24小时）[周期1的结束]
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基线的细胞外信号调节激酶磷酸化（PERK）的百分比评估
大体时间：第1天到第28天（周期1），在随后的每个28天周期至周期6（D168）[每个周期均为28天]
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对外周血单核细胞（PBMC）的抑制分析将进行。
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第1天到第28天（周期1），在随后的每个28天周期至周期6（D168）[每个周期均为28天]
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随着时间的MRI评估临床益处（CBR），并使用神经纤维瘤病和schwannomatosis（Reins）标准的响应评估对丛状神经纤维瘤（S）进行体积分析。
大体时间：筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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使用Reins标准对MRI的最佳客观响应率（ORR）评估，对丛状神经纤维瘤的体积分析
大体时间：筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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使用Reins标准对MRI的最大响应时间评估MRI的最大响应
大体时间：筛查（基线），第112天（第4周末）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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筛查（基线），第112天（第4周末）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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随着时间的流逝，使用摄影评估皮肤神经纤维瘤的外观
大体时间：筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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随着时间的推移评估皮肤神经纤维瘤的大小
大体时间：筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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皮肤神经纤维瘤将使用数字卡尺进行研究，并以2D照片为中心
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筛选（基线），第112天（周期结束）和第168天（第6周末）[每个周期为28天]
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使用PLEXI-QOL调查评估基线对生活质量（QOL）的变化
大体时间：筛查以及第28、56、84、112、140和168天
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神经纤维瘤的生活质量度量（PLEXIQOL）。
PLEXIQOL由18个项目组成，具有二分响应选项（true / Not True）。
参与者选择“ True”的次数是产生从0到18的分数，得分较高，表明QOL较差。
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筛查以及第28、56、84、112、140和168天
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使用患者报告的结果测量信息系统（PROMIS©）身体功能（PF）评估评估归因于靶标的神经纤维瘤的任何身体症状的变化评估
大体时间：筛查以及第28、56、84、112、140和168天
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患者报告的结果测量信息系统（Promis©）身体功能（PF）评估（简短表格V2.0身体功能10B）。
简短的表格包含10个问题，每个项目的评分量表（1 [无困难]）以5分评分量表进行评分，而得分更高，表明功能更好。
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筛查以及第28、56、84、112、140和168天
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Tiago R Marques, MD、Pasithea Therapeutics Corp.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PAS-004-103
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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