PAS-004 bij volwassenen met met plexiforme neurofibromen (NF1)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer is in staat om geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten, verboden en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. De deelnemer is zowel verbaal als bij het schrijven over de doelstellingen van het klinische onderzoek, de methoden, de verwachte voordelen, de potentiële risico's en het ongemak waaraan ze kunnen worden blootgesteld en heeft geschreven en heeft geschreven toegestaan ​​en heeft schriftelijke toestemming gegeven voor deelname aan de studie voorafgaand aan de studie en elke studie-gerelateerde procedure.
3. Deelnemer moet minimaal 18 jaar oud zijn bij de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
4. Deelnemer moet in staat zijn om mondelinge medicatie in te slikken.
5. Prestatiestatus: Deelnemer moet een Karnofsky -prestatieniveau van ≥70%hebben. OPMERKING: Deelnemers die een rolstoelgebonden zijn vanwege de verlamming die secundair zijn aan een PN, moeten als ambulant worden beschouwd wanneer ze zich in de rolstoel bevinden. Evenzo zullen deelnemers met beperkte mobiliteit secundair aan de noodzaak van mechanische ondersteuning (zoals een Airway PN die tracheostomie of CPAP vereist) ook als ambulant worden beschouwd voor de doeleinden van deze studie.

6. Deelnemer is gediagnosticeerd met NF1 op basis van de volgende diagnostische criteria:

   A. Klinische en beeldvormingsbevestiging voldoet aan ten minste twee van de volgende NF1 -diagnostische criteria in overeenstemming met de klinische NIH -consensuscriteria: i. ≥ Zes café-au-lait macules> 1,5 cm in maximale diameter II. Axillaire en/of inguinale sproeten III. ≥ twee neurofibromen van elk type, of ≥ 1 plexiform neurofibroma; IV. Een optisch padglioom (eerdere diagnose zonder gelijktijdige ziekte is acceptabel) v. ≥ Vijf Lisch -knobbeltjes (iris hamartomen). Opmerking: moet worden bevestigd op Slit Lamp -examen door een oogarts als dit een van de slechts twee criteria is die zijn voldaan voor diagnose VI. Een onderscheidende benige laesie zoals dysplasie van het sphenoïde bot of dysplasie of dunner worden van lange botcortex VII. Biologische ouder met bevestigde diagnose van NF1 VIII. Genetische testen die een pathogene NF1-kiemlijnmutatie aantonen per CLIA-gecertificeerde laboratorium (of equivalent) testen.

1. Opmerking: NF1-kiemlijnpathologische mutatie-positief moet worden bevestigd door het centrale laboratorium of documentatie hebben van NF1-mutatie uitgegeven door een CLIA-gecertificeerd laboratorium (of equivalent). 2. Geen bezorgdheid van de onderzoeker dat een NF1 nabootst, inclusief maar niet beperkt tot het Noonan -syndroom, Legius -syndroom of schwannomatosis mogelijk zou kunnen dienen als een meer waarschijnlijke diagnose

7. Deelnemers die voldoen aan de NF1 -diagnostische criteria die zijn beschreven in inclusiecriterium #6, moeten ook voldoen aan een van de volgende criteria:

A. Deelnemer heeft ten minste één symptomatische PN ("Target PN") die ten minste 3 cm meten op maximale dwarsdoorsnede (axiale) diameter die door de onderzoeker wordt beoordeeld als waarschijnlijk verantwoordelijk voor de symptomen van de deelnemers (zoals pijn, vervorming of neurologische invaliditeit), en niet volledig wordt geresecteerd zonder substantiële schade, of onrechtvaardig te zijn.

B. Deelnemer heeft een onvolledig gereseceerde symptomatische PN met een postoperatief residu van ten minste 15% van de primaire laesie en meten ten minste 3 cm op dwarsdoorsnede (axiale) diameter.

C. Deelnemer heeft een terugkerende symptomatische PN die ten minste 3 cm meet in maximale dwarsdoorsnede (axiale) dimensie na eerdere resectie.

8. Deelnemers moeten minimaal zeven meetbare CN hebben van 6-15 mm (als deelnemers voldoen aan inclusiecriterium #6 en geen CN of minder dan 7 CN hebben, kunnen ze nog steeds in aanmerking worden genomen voor de studie zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor).

1. Meetbaar wordt gedefinieerd als: 1. Niet-gepedunculeerd (geen stengel) 2. omgeven door visueel niet-betrokken huid en niet in fysiek contact met een andere CN, 3. Meten tussen 6 en 15 mm in de langste diameter en exofytisch op visueel examen (niet maculair) (niet maculair).
2. Ten minste zeven CN moet zich op de stam, nek en/of ledematen bevinden die tussen 6 en 15 mm in maximale diameter meten en "meetbaar" volgens de hierboven genoemde definitie.

3. Deelnemers met CN -voldoen aan de bovenstaande criteria zullen optionele resecties van ten minste twee CN ondergaan die voldoen aan de geschiktheidscriteria. Als de deelnemer bereid is om extra CN-resecties te accepteren, is dit toegestaan ​​voor maximaal vier extra laesies na voltooiing van zes PAS-004-behandelingscycli of na vroege terugtrekking zolang er voldoende laesies zijn om werkzaamheidsbeoordeling mogelijk te maken.

   9. Deelnemer moet in staat en bereid zijn om seriële MRI -scans te ondergaan zoals uiteengezet in het studieprotocol.

   OPMERKING: Anxiolytische medicatie of pijnmedicatie zoals klinisch geschikt geacht door de onderzoeker is toegestaan ​​voor het beheer van angst, claustrofobie en pijn tijdens MRI.

   10. Deelnemer moet in staat en bereid zijn om seriële 2-D te ondergaan en waar beschikbare 3D-fotografie en remklauwmetingen zoals beschreven in het studieprotocol.

   11. Deelnemer moet een internationale genormaliseerde ratio (INR) hebben en een geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x uln.

   12. Deelnemer moet voldoende orgaan- en beenmergfunctie hebben bij screening zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaardebereiken:

A. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 109/l B. Hemoglobine ≥ 90 g/dl c. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l d. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln voor leeftijd (≤ 3,0 × uln bij deelnemers met het syndroom van Gilbert) e. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln (serum totaal bilirubine kan ≤ 3,0 x uln zijn als deelnemers hemolyse of aangeboren hemolytische ziekten hebben) f. Aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × uln g. Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2,0 × uln h. Albumine ≥ 3 g/dl i. Creatinine -klaring ≥ 60 ml/min

13. Deelnemers moet overeenkomen om onthouding te behouden (geen heteroseksuele geslachtsgemeenschap), of om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct (IP). Spermaproducerende deelnemers moeten ermee instemmen om sperma niet te doneren terwijl hij IP ontvangt en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis IP.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer heeft binnen 28 dagen na het starten van PAS-004 deelgenomen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
2. Deelnemer heeft chemotherapie ontvangen voor elke indicatie binnen 90 dagen na het starten van PAS-004.
3. Deelnemer heeft voortdurende bijwerkingen van eerdere chemotherapie die slechter zijn dan mild (behalve alopecia). ("Mild" wordt gedefinieerd als asymptomatische of milde symptomen, alleen klinische of diagnostische waarnemingen, of interventie niet aangegeven.)
4. Deelnemer heeft binnen 14 dagen na het starten van PAS-004 behandeling met PN-gerichte geneesmiddelen of biologische therapie ontvangen.
5. Deelnemer heeft een behandeling ontvangen met een sterke CYP3A4-remmer of inductor, of matige inductoren voor CYP2C8 en CYP2C9 binnen 14 dagen na het starten van PAS-004, of een geneesmiddel dat als een belangrijk substraat van de enzymen hierboven wordt beschouwd met een smalle therapeutische index behalve voor topische huidgebruik, gehouden door de onderzoeker en sponsor.
6. Deelnemer heeft groeifactoren ontvangen om het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen binnen 7 dagen na het starten van PAS-004 te vergroten.
7. Deelnemer heeft binnen 28 dagen na het starten van PAS-004 radiotherapie, grote chirurgie of immunotherapie ontvangen.
8. Deelnemer heeft kwaadaardige tumoren geassocieerd met NF1 die chemotherapie, radiotherapie of chirurgie vereisen, zoals middellange tot hoogwaardige gliomen of kwaadaardige perifere zenuwmantel tumoren.
9. Deelnemer heeft een huidige maligniteit (exclusief genezende niet-melanomateuze huidkanker, borstcarcinoom in situ of baarmoederhalskanker in situ) of heeft een geschiedenis van maligniteit die de afgelopen 5 jaar actieve behandeling vereist (exclusief gezouten niet-melanomateuze huidkanker, borstcarcinoom in situ en cervicale kanker in situ). Andere weefsel-beperkte lage fase kankers kunnen door de sponsor worden beoordeeld op mogelijke opname per deelnemer.

10. Deelnemer heeft ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als bloeddruk> 150/90 mmHg bij herhaalde examens ondanks maximaal medisch beheer.

    OPMERKING: Deelnemers met gecontroleerde hypertensie met anti-hypertensietherapie zijn toegestaan, zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor.

11. Deelnemer heeft actieve dysfagie, spijsverteringssysteemziekte, malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de absorptie van PAS-004 kunnen beïnvloeden.
12. Deelnemer heeft eerdere of huidige retinale ader occlusie (RVO), retinale pigmentepitheliale detachementen (RPED), klinisch actief glaucoom of andere significante afwijking bij het screenen van oogheelkundig onderzoek.
13. Deelnemer heeft interstitiële pneumonie, NF1-gerelateerde longziekte, inclusief bestaande klinisch significante straling pneumonitis.

14. Deelnemer heeft een verminderde hartfunctie of hartziekte zoals aangegeven door:

    1. Gemiddeld QTC -interval> 480 ms berekend met behulp van de QT -intervalcorrectieformule van Fridericia.
    2. Grade ≥ 3 congestief hartfalen per richtlijnen voor New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinisch significante aritmieën, inclusief maar niet beperkt tot, complete linker bundeltakgeleiding Geleidingsafwijkingen en 2e graad atrioventriculair blok.
    4. Bekende gelijktijdige klinisch significante kransslagaderziekte, cardiomyopathie of ernstige valvulaire aandoeningen.
    5. Echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan uitgevoerd tijdens de screening met een verminderde linkerventrikelfractie (LVEF) <45%.
15. Deelnemer heeft binnen zeven dagen na IP-initiatie of langer een QTC-prolongerend medicijn genomen als de halfwaardetijd van de QTC die medicatie verlengt, zodanig is dat het medicijn niet binnen 7 dagen (5 halfwaardetijd) van IP-initiatie van het lichaam wordt gewist.
16. Participant has an uncontrolled bacterial, fungal, or viral infections, including active hepatitis B (hepatitis B virus surface antigen positive and hepatitis B virus DNA > 1000 IU/ml or meeting the study site's diagnostic criteria for active hepatitis B infection), hepatitis C (hepatitis C virus RNA positive), or human immunodeficiency virus (HIV) infection with detecteerbare virale belasting.
17. Elke klinisch significante actieve of bekende geschiedenis van leverziekte of bekende hepatobiliaire afwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
18. Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor PAS-004, zijn hulpstoffen of een andere MEK 1/2 remmer.
19. Deelnemer is zwanger of lacterend.
20. Deelnemer heeft een klinisch belangrijke voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de studie of de naleving van de veiligheidseisen zou uitsluiten.
21. De deelnemer kan geen persoonlijke kliniekbezoeken bijwonen per klinische site-richtlijnen en beperkingen.