PAS-004 у взрослых с плексиформированными нейрофибромами (NF1)

Критерии включения:

1. Участник способен предоставить информированное согласие, которое включает в себя соответствие требованиям, запретам и ограничениям, перечисленным в форме информированного согласия.
2. Участник был проинформирован как в устной, так и в письменной форме о целях клинического исследования, методах, ожидаемых преимуществах, потенциальных рисках и дискомфорте, которым они могут быть подвергнуты, и дали письменное согласие на участие в исследовании до начала исследования и любой процедуры, связанной с изучением.
3. Участник должен быть не менее 18 лет при подписании формы информированного согласия (ICF).
4. Участник должен иметь возможность проглотить пероральные лекарства.
5. Статус производительности: Участник должен иметь уровень производительности Карнофски ≥70%. Примечание. Участники, связанные с инвалидной коляской из -за паралича, вторичного по отношению к PN, должны считаться амбулаторными, когда они находятся в инвалидной коляске. Аналогичным образом, участники с ограниченной подвижностью, вторичной по отношению к необходимости механической поддержки (например, PN дыхательных путей, требующих трахеостомии или CPAP), также будут считаться амбулаторными для целей настоящего исследования.

6. Участнику был диагностирован NF1 на основе следующих диагностических критериев:

   а Клиническое подтверждение и подтверждение визуализации, по крайней мере, два из следующих диагностических критериев NF1 в соответствии с клиническими критериями консенсуса NIH: i. ≥ Шесть кафе-а-а-ликовых макул> 1,5 см в максимальном диаметре II. Подмышечная и/или паховая веснушка iii. ≥ две нейрофибромы любого типа или ≥ 1 плексиформной нейрофибромы; IV Глиома зрительного пути (предварительный диагноз без одновременного заболевания является приемлемым) против ≥ пять узелков лиш (Iris hamartomas). Примечание. Должен быть подтвержден на экзамене по щелевой лампе офтальмологом, если это один из двух критериев, соответствующий диагнозу VI. Отличительное костное поражение, такое как дисплазия сфериоидной кости или дисплазии или истончение длинной коры коры VII. Биологический родитель с подтвержденным диагнозом NF1 VIII. Генетическое тестирование, демонстрирующее патогенное тестирование зародышевой линии NF1 на предмет CLIA-сертифицированного лабораторного (или эквивалентного) тестирования.

1. Примечание. Положительная патологическая мутация NF1 должна быть подтверждена центральной лабораторией, либо иметь документацию мутации NF1, выданной сертифицированной CLIA лабораторией (или эквивалентной). 2. Не беспокойтесь, что исследователь имидж NF1 имитирует, включая, помимо прочего, синдром Нунана, синдром Легиуса или шванноматоз, может потенциально служить более вероятным диагнозом

7. Участники, удовлетворяющие диагностическим критериям NF1, изложенные в критерии включения № 6, также должны соответствовать одному из следующих критериев:

а Участник имеет по крайней мере один симптомальный PN («Target PN»), который измеряет по меньшей мере 3 см на максимальном поперечном (осевом) диаметре, который, как судно, считается, что может быть ответственен за симптомы участника (такие как боль, деформация или неврологическая инвалидность), и невозможно полностью реконструировать без существенных повреждений/функциональных дефицитных или неисправных для хирургических рисков.

беременный Участник имеет не полностью резецированную симптома PN с послеоперационным остатком не менее 15% от первичного поражения и измерения не менее 3 см на диаметре поперечного сечения (осевой).

в Участник имеет рецидивирующее симптома, измеряющее не менее 3 см в максимальном поперечном (осевом) измерении после предварительной резекции.

8. Участники должны иметь минимум семь измеримых CN измерения 6-15 мм (если участники удовлетворяют критерию включения № 6 и не имеют CN или менее 7 CN, они все еще могут быть рассмотрены для исследования в соответствии с оценкой исследователем и спонсором).

1. Измеримый определяется как: 1. Непонкулированный (без стебля) 2. Окружены визуально не взволнованной кожей, а не в физическом контакте с другим CN, 3. измерением от 6 до 15 мм в самом длинном диаметре и экзофитике при визуальном обследовании (не макулярном).
2. По меньшей мере семь CN должны быть расположены на багажнике, шеей и/или конечностях размером от 6 до 15 мм в максимальном диаметре, и «измеримый» в соответствии с определением, указанным выше.

3. Участники с CN, соответствующим вышеуказанным критериям, будут подвергаться дополнительным резекциям как минимум двух CN, которые соответствуют критериям приемлемости. Если участник готов принять дополнительные резекции CN, это разрешено для четырех дополнительных поражений после завершения шести циклов лечения PAS-004 или после раннего снятия средств до тех пор, пока существует достаточное количество поражений для обеспечения оценки эффективности.

   9. Участник должен быть в состоянии и желать пройти последовательные МРТ -сканирования, как указано в протоколе исследования.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Анксиолитические препараты или обезболивающие препараты, которые считаются клинически уместными исследователем, допустимы в целях лечения тревоги, клаустрофобии и боли во время МРТ.

   10. Участник должен быть в состоянии и желать пройти последовательный 2-D и где доступно трехмерная фотография, а также измерения суппорта, как указано в протоколе исследования.

   11. Участник должен иметь международное нормализованное соотношение (INR) и активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,5 x Uln.

   12. Участник должен иметь адекватную функцию органа и костного мозга при скрининге, как указано в следующих лабораторных диапазонах:

а Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л б. Гемоглобин ≥ 90 г/дл c. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л d. Сыворотка всего билирубина ≤ 1,5 × ULN для возраста (≤ 3,0 × ULN у участников с синдромом Гилберта) e. Сывороточный общий билирубин ≤ 1,5 × uln (общий билирубин сыворотки может быть ≤ 3,0 × ULN, если участники имеют гемолиз или врожденные гемолитические заболевания) f. Аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤ 2,0 × uln g. Аланин аминотрансфераза (Alt) ≤ 2,0 × uln h. Альбумин ≥ 3 г/дл i. Креатининовый клиренс ≥ 60 мл/мин

13. Участник должен либо согласиться поддерживать воздержание (без гетеросексуального полового акта), либо использовать одну высокоэффективную форму контрацепции во время учебного лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого продукта (IP). Участники, производящие спермы, должны согласиться не сдавать сперму при получении IP и в течение не менее 90 дней после последней дозы IP.

Критерии исключения:

1. Участник участвовал в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 28 дней после начала PAS-004.
2. Участник получил химиотерапию за любые показатели в течение 90 дней после начала PAS-004.
3. Участник имеет постоянные побочные эффекты от предыдущей химиотерапии, которые хуже легки (кроме алопеции). («Мягкая» определяется как бессимптомные или легкие симптомы, только клинические или диагностические наблюдения или вмешательство не указано.)
4. Участник получил лечение любым PN-направленным лекарственным средством или биологической терапией в течение 14 дней после начала PAS-004.
5. Участник получил лечение сильным ингибитором или индуктором CYP3A4 или средним индуктором для CYP2C8 и CYP2C9 в течение 14 дней после начала PAS-004 или любого препарата, который считается основным субстратом ферментов выше с узким терапевтическим индексом, за исключением тематического использования кожи, как это было представлено инвестигатором и спонсором.
6. Участник получил факторы роста, чтобы увеличить количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов в течение 7 дней после начала PAS-004.
7. Участник получил лучевую терапию, серьезную хирургию или иммунотерапию в течение 28 дней после начала PAS-004.
8. Участник имеет злокачественные опухоли, связанные с NF1, требующая химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства, таких как глиомы среднего и высокого уровня или злокачественные опухоли оболочки периферических нервов.
9. Участник имеет современную злокачественную опухоль (исключая отверстие немеланоматозного рака кожи, рак молочной железы in situ или рак шейки матки in situ) или имеет историю злокачественности, требующую активного лечения в течение последних 5 лет (за исключением вылеченного немеланоматозного рака кожи, карциномы на месте и рака шервикального рака). Спонсор может оценить другие раковые заболевания низкой стадии, ограниченные в тканях для возможного включения на основе для для одного участника.

10. Участник имеет неконтролируемую гипертонию, определяемую как кровяное давление> 150/90 мм рт.

    Примечание. Участники с контролируемой гипертонией с антигипертографической терапией разрешены, как оценивается исследователем и спонсором.

11. Участник обладает активной дисфагией, болезнью пищеварительной системы, синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут повлиять на поглощение PAS-004.
12. Участник предыдущей или современной окклюзии сетчатки (RVO), эпителиальных отрядов пигмента сетчатки (RPEP), клинически активной глаукомы или другой значительной аномалии при офтальмо -исследовании скрининга.
13. Участник имеет интерстициальную пневмонию, связанную с NF1 болезнь легких, включая существующий клинически значимый радиационный пневмонит.

14. Участник обладает нарушением сердечной функции или сердечной заболевания, как указано:

    1. Средний интервал QTC> 480 мс, рассчитанные с использованием формулы коррекции интервала QT Fridicia.
    2. Степень ≥ 3 застойной сердечной недостаточности в соответствии с рекомендациями в Нью -Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    3. Клинически значимые аритмии, в том числе, помимо прочего, завершают атрионерские атрионерские атриологические атрионерские атрионерские атрионерские атриологические блоки 2 -й степени.
    4. Известная одновременная клинически значимая заболевание коронарной артерии, кардиомиопатия или тяжелое клапанное заболевание.
    5. Эхокардиограмма или многогранное приобретение (MUGA), выполненное во время скрининга, показывающего нарушение фракции выброса левого желудочка (LVEF) <45%.
15. Участник принял лекарство от QTC-пролонгирования в течение семи дней после инициации IP или дольше, если период полураспада продления QTC, продлений, такова, что препарат не очищается от тела в течение 7 дней (5 периодов полураспада) от инициации IP.
16. Participant has an uncontrolled bacterial, fungal, or viral infections, including active hepatitis B (hepatitis B virus surface antigen positive and hepatitis B virus DNA > 1000 IU/ml or meeting the study site's diagnostic criteria for active hepatitis B infection), hepatitis C (hepatitis C virus RNA positive), or human immunodeficiency virus (HIV) infection with обнаруживаемая вирусная нагрузка.
17. Любая клинически значимая активная или известная история заболеваний печени или известных гепатобилиарных аномалий (за исключением синдрома Гилберта или бессимптомных желчных камней).
18. Участник обладает известной гиперчувствительностью к PAS-004, его наполнениям или другому ингибитору MEK 1/2.
19. Участник беременен или кормят.
20. Участник имеет клинически значимое состояние, которое, по мнению исследователя, исключит участие в исследовании или соблюдение требований безопасности.
21. Участник не может посещать личные посещения клиники по рекомендациям и ограничениям клинического участка.