PAS-004 aikuisilla, joilla on plexiform neurofibroomia (NF1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja kykenee tarjoamaan tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuslomakkeen lueteltujen vaatimusten, kieltojen ja rajoitusten noudattamisen.
2. Osallistujalle on ilmoitettu sekä suullisesti että kirjallisesti kliinisen tutkimuksen tavoitteista, menetelmistä, ennakoituista eduista, mahdollisista riskeistä ja epämukavuudesta, joihin ne voidaan paljastaa, ja se on antanut kirjallisen suostumuksen osallistumiseen tutkimukseen ennen tutkimuksen aloittamista ja mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä.
3. Osallistujan on oltava vähintään 18 -vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisessa.
4. Osallistujan on kyettävä nielemään suun kautta tapahtuvaa lääkitystä.
5. Suorituskyvyn tila: Osallistujan on oltava Karnofsky -suorituskykytaso ≥70%. HUOMAUTUS: Osallistujia, jotka ovat pyörätuolia sitoutuneita PN: n toissijaisen halvauksen vuoksi, tulisi pitää ambulatorisena, kun he ovat pyörätuolissa. Samoin osallistujia, joilla on rajoitettu liikkuvuus, joka on sekundaarinen mekaanisen tuen tarpeen kanssa (kuten hengitysteiden PN, joka vaatii trakeostomiaa tai CPAP: ta), pidetään myös ambulatorisena tätä tutkimusta varten.

6. Osallistujalla on diagnosoitu NF1 seuraavien diagnostisten kriteerien perusteella:

   a. Kliinisen ja kuvantamisen vahvistuskokous ainakin kaksi seuraavista NF1 -diagnoosikriteereistä kliinisten NIH -konsensuskriteerien mukaisesti: i. ≥ Kuusi kahvila-au-lait-makulat> 1,5 cm maksimihalkaisija II. Aksillaarinen ja/tai nivelen pisara III. ≥ kaksi minkä tahansa tyyppistä neurofibroomaa tai ≥ 1 plexiform neurofibroma; iv. Optinen reitin gliooma (aikaisempi diagnoosi ilman samanaikaista sairautta on hyväksyttävä) v. ≥ Viisi Lisch -kyhmyä (Iris Hamartoomat). HUOMAUTUS: Silmälääkärin on vahvistettava Slit Lamp -tutkimuksessa, jos tämä on yksi vain kahdesta diagnoosissa täytetystä kriteeristä VI. Erottuva luinen vaurio, kuten sphenoidisen luun tai dysplasian dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen VII. Biologinen vanhempi, jolla on vahvistettu NF1 VIII -diagnoosi. Geneettinen testaus, joka osoittaa patogeenisen NF1-ituradan mutaation CLIA-sertifioidun laboratorio (tai vastaavan) testauksen kohdalla.

1. Huomaa: NF1-ituradan patologinen mutaatio Positiivinen on joko vahvistettava keskuslaboratoriossa tai niillä on CLIA: n sertifioidun laboratorion (tai vastaavan) myöntämä NF1-mutaatio dokumentointi. 2. Tutkijan huolta siitä, että NF1 -jäljitelmä, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, Noonanin oireyhtymä, Legous -oireyhtymä tai Schwannomatoosi, voisi mahdollisesti toimia todennäköisempänä diagnoosina

7. Osallistujien, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerissä esitetyt NF1 -diagnoosikriteerit, on myös täytettävä yksi seuraavista kriteereistä:

a. Osallistujalla on vähintään yksi oireellinen PN ("Kohde PN"), joka mittaa vähintään 3 cm maksimaalisella poikkileikkauksellisella (aksiaalisella) halkaisijalla, jonka tutkija arvioi todennäköisesti olevan vastuussa osallistujien oireista (kuten kipu, epämuodostuma tai neurologinen vammaisuus), eikä kykenemättömäksi resektoida täysin aiheuttamatta olennaisia ​​vaurioita/toiminnallisia vammaisia ​​tai soveltumattomia kirurgian kanssa.

b. Osallistujalla on epätäydellisesti resektoitunut oireenmukainen PN, jonka leikkauksen jälkeinen jäännös on vähintään 15% primaarisesta vauriosta ja mittaa vähintään 3 cm poikkileikkauksellisella (aksiaalisella) halkaisijalla.

c. Osallistujalla on toistuva oireenmukainen PN, joka mittaa vähintään 3 cm maksimaalisessa poikkileikkaus- (aksiaali) mitoissa aikaisemman resektion jälkeen.

8. Osallistujilla tulisi olla vähintään seitsemän mitattavissa olevaa CN: tä, jonka mitat ovat 6-15 mm (jos osallistujat täyttävät osallisuutta koskevan kriteerin #6 ja heillä ei ole CN: tä tai vähemmän kuin 7 CN: tä, niitä voidaan silti harkita tutkijan ja sponsorin arvioiman tutkimuksen mukaan).

1. Mitattavissa on määritelty seuraavasti: 1. Päällysteinen (ei varsi) 2.
2. Ainakin seitsemän CN: n tulisi sijaita tavaratilassa, kaulassa ja/tai raajoissa, joiden halkaisija on 6–15 mm ja "mitattavissa" yllä luetellun määritelmän mukaisesti.

3. Osallistujille, joilla on CN: n yllä olevat kriteerit, suoritetaan valinnainen resektio vähintään kahdesta CN: stä, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit. Jos osallistuja on halukas hyväksymään ylimääräisiä CN-resektioita, tämä on sallittua jopa neljälle lisävauriolle kuuden PAS-004-hoitosyklin valmistumisen jälkeen tai varhaisen vetäytymisen jälkeen niin kauan kuin on riittävästi vaurioita tehokkuuden arvioinnin mahdollistamiseksi.

   9. Osallistujan on kyettävä ja halukas suorittamaan sarjan MRI -skannaukset, kuten tutkimusprotokollassa esitetään.

   Huomaa: Animiolyyttistä lääkitystä tai kipulääkkeitä, kuten tutkija kliinisesti sopivan mielestä on sallittua ahdistuksen, klaustrofobian ja kivun hallintaa varten MRI: n aikana.

   10. Osallistujan on kyettävä ja halukas suorittamaan sarjan 2-D ja jos käytettävissä oleva 3-D-valokuvaus sekä paksuusmittaukset, kuten tutkimusprotokollassa on esitetty.

   11. Osallistujalla on oltava kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x uln.

   12. Osallistujalla on oltava riittävä elin- ja luuytimen toiminta seulonnassa, kuten seuraavat laboratorion arvoalueet osoittavat:

a. Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 1,5 × 109/L B. Hemoglobiini ≥ 90 g/dl c. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l d. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × Uln iän (≤ 3,0 × ULN osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä) e. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x uln (seerumin kokonaisbilirubiini voi olla ≤ 3,0 x uln, jos osallistujilla on hemolyysi tai synnynnäiset hemolyyttiset sairaudet) f. Aspartaatti aminotransferaasi (AST) ≤ 2,0 x uln g. Alaniini aminotransferaasi (alt) ≤ 2,0 x uln h. Albumiini ≥ 3 g/dl i. Kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min

13. Osallistujan on joko suostunut pidättäytymisen ylläpitämiseen (ei heteroseksuaalista yhdyntää) tai käytettävä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymuotoa opintohoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkitun tuotteen annoksen (IP) jälkeen. Spermaa tuottavien osallistujien on suostuttava olemaan lahjoittamatta siittiöitä vastaanottaessaan IP: tä ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuja on osallistunut toiseen interventiokliiniseen tutkimukseen 28 päivän kuluessa PAS-004: n aloittamisesta.
2. Osallistuja on saanut kemoterapiaa kaikista indikaatioista 90 päivän kuluessa PAS-004: n aloittamisesta.
3. Osallistujalla on jatkuvia sivuvaikutuksia aikaisemmasta kemoterapiasta, jotka ovat huonompia kuin lievä (paitsi hiustenlähtö). ("Lievä" on määritelty oireettomiksi tai lieväksi oireiksi, vain kliinisiksi tai diagnostisiksi havainnoiksi tai interventioiksi ei ole osoitettu.)
4. Osallistuja on saanut hoitoa millä tahansa PN-ohjatulla lääkeaineella tai biologisella terapialla 14 päivän kuluessa PAS-004: n aloittamisesta.
5. Osallistuja on saanut hoitoa vahvalla CYP3A4-estäjällä tai indusoijalla tai CYP2C8: n ja CYP2C9: n kohtalaisten indusoivien induktioiden 14 päivän kuluessa PAS-004: n aloittamisesta tai minkä tahansa lääkkeen, jota pidetään yllä olevien entsyymien suurena substraattina kapealla terapeuttisella indeksillä lukuun ottamatta ajankohtaista ihonkäyttöä, kuten tutkija ja sponsori arvioi.
6. Osallistuja on saanut kasvutekijöitä verihiutaleiden tai valkosolujen lukumäärän tai toiminnan lisäämiseksi 7 päivän kuluessa PAS-004: n aloittamisesta.
7. Osallistuja on saanut sädehoitoa, suurta leikkausta tai immunoterapiaa 28 päivän kuluessa PAS-004: n aloittamisesta.
8. Osallistujalla on pahanlaatuisia kasvaimia, jotka liittyvät NF1: een, joka vaatii kemoterapiaa, sädehoitoa tai leikkausta, kuten keskitason ja korkealaatuisten glioomien tai pahanlaatuisten perifeeristen hermovaipan kasvaimien.
9. Osallistujalla on nykyinen pahanlaatuisuus (lukuun ottamatta kovetettua ei-melanomatoottista ihosyöpää, rintakarsinooma in situ tai kohdunkaulan syöpä in situ) tai sillä on ollut pahanlaatuisuutta, joka vaatii aktiivista hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana (lukuun ottamatta parannettua ei-melanomatoottista ihosyöpää, rintakarsinoomaa in situ ja kohdunkaulan syöpä). Sponsori voi arvioida muita kudosrajoitettuja matalavaiheisia syöpiä mahdollisesta sisällyttämisestä osallistujia kohden.

10. Osallistuja on hallitsematon verenpaine, joka on määritelty verenpaineiksi> 150/90 mmHg toistokokeissa maksimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.

    Huomaa: Tutkija ja sponsori arvioi osallistujat, joilla on hallittu verenpaine, jolla on anti-hypertensiohoito.

11. Osallistujalla on aktiivinen dysfagia, ruuansulatusjärjestelmän tauti, imeytymisoireyhtymä tai muut sairaudet, jotka voivat vaikuttaa PAS-004: n imeytymiseen.
12. Osallistujalla on aikaisempi tai nykyinen verkkokalvon laskimon tukkeuma (RVO), verkkokalvon pigmenttiepiteeli -irrottajat (RPED), kliinisesti aktiivinen glaukooma tai muu merkitsevä epänormaalisuus silmätutkimuksessa.
13. Osallistujalla on interstitiaalinen keuhkokuume, NF1: ään liittyvä keuhkosairaus, mukaan lukien olemassa oleva kliinisesti merkitsevä säteilypneumoniitti.

14. Osallistuja on heikentynyt sydämen toimintaan tai sydänsairauteen, kuten:

    1. Keskimääräinen QTC -aika> 480 ms, joka on laskettu Friderician QT -intervallien korjauskaavalla.
    2. Luokka ≥ 3 Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) -ohjeisiin.
    3. Kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, täydellinen vasemman nipun haaran johtamisen poikkeavuudet ja toisen asteen eTrioventrikulaarinen lohko.
    4. Tunnettu samanaikaisesti kliinisesti merkitsevä sepelvaltimoiden tauti, kardiomyopatia tai vaikea vendulaaritauti.
    5. Seulonnan aikana suoritettu Echocardiogramm- tai monitoiminen hankinta (MUGA), joka osoittaa heikentynyttä vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF) <45%.
15. Osallistuja on ottanut QTC: tä edistävän lääkityksen seitsemän päivän kuluessa IP: n aloittamisesta tai pidempään, jos QTC: n pidentävän lääkityksen puoliintumisaika on sellainen, että lääkettä ei puhdisteta kehosta 7 päivän kuluessa IP-aloituksen (5 puoliintumisaikaa).
16. Osallistujalla on hallitsemattomia bakteeri-, sieni- tai virusinfektioita, mukaan lukien aktiivinen hepatiitti B (hepatiitti B -viruksen pinta -antigeenin positiivinen ja hepatiitti B -virus -DNA> 1000 IU/ml tai tutkimuskohdan diagnostiset kriteerit aktiiviselle hepatiitti B -infektiolle (hepatiitti C (hepatiitti CUSIVI) tai ihmisen immunodiitti (hepatiitti) tai ihmisen immunodefektio (hepatiitti) tai ihmisen immunodiitti (hepatiitti) tai ihmisen immunodiitti C (hepatiitti C -viruksen infektiossa). havaittavissa oleva viruskuorma.
17. Mahdolliset maksasairauden tai tunnetun maksa -oireyhtymän tai oireettoman sappikiven) kliinisesti merkittävät aktiiviset tai tunnetut maksasairauksien historiat (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää).
18. Osallistujalla on tunnettu yliherkkyys PAS-004: lle, sen apuaineille tai muulle MEK 1/2 -staitolle.
19. Osallistuja on raskaana tai imettävä.
20. Osallistujalla on kliinisesti merkittävä tila, joka tutkijan mielestä tutkimuksen osallistumisen tai turvallisuusvaatimusten noudattamisen.
21. Osallistuja ei pysty osallistumaan henkilökohtaisiin klinikkavierailuihin kliinisen paikan ohjeisiin ja rajoituksiin.