PAS-004 hos voksne med plexiform neurofibromas (NF1)

Inkluderingskriterier:

1. Deltakeren er i stand til å gi informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene, forbudene og begrensningene som er oppført i det informerte samtykkeskjemaet.
2. Deltakeren har blitt informert både verbalt og skriftlig om målene for den kliniske studien, metodene, de forventede fordelene, potensielle risikoer og ubehaget som de kan bli utsatt for og har gitt skriftlig samtykke til deltakelse i studien før studien start og enhver studie-relatert prosedyre.
3. Deltakeren må være minst 18 år ved signeringen av det informerte samtykkeskjemaet (ICF).
4. Deltakeren må kunne svelge oral medisiner.
5. Resultatstatus: Deltakeren må ha et Karnofsky ytelsesnivå på ≥70%. Merk: Deltakere som er rullestolbundet på grunn av lammelse sekundært til en PN, bør betraktes som ambulerende når de er i rullestolen. Tilsvarende vil deltakere med begrenset mobilitet sekundært til behovet for mekanisk støtte (for eksempel en Airway PN som krever trakeostomi eller CPAP) også bli ansett som ambulerende for formålene med denne studien.

6. Deltakeren har fått diagnosen NF1 basert på følgende diagnostiske kriterier:

   en. Klinisk og avbildende bekreftelsesmøte minst to av følgende NF1 -diagnostiske kriterier i samsvar med de kliniske NIH -konsensuskriteriene: i. ≥ Seks Cafe-Au-Lait Macules> 1,5 cm i maksimal diameter II. Aksillær og/eller inguinal fregling III. ≥ To neurofibromer av alle typer, eller ≥ 1 plexiform neurofibrom; IV. En optisk bane gliom (tidligere diagnose uten samtidig sykdom er akseptabel) v. ≥ Fem Lisch -knuter (Iris Hamartomas). Merk: Må bekreftes på spaltelampeundersøkelse av en øyelege hvis dette er ett av bare to kriterier oppfylt for diagnose VI. En særegen benete lesjon som dysplasi av det sfenoidbenet eller dysplasi eller tynning av lang bein cortex VII. Biologisk overordnet med bekreftet diagnose av NF1 VIII. Genetisk testing viser en patogen NF1-kimmutasjon per CLIA-sertifisert laboratorium (eller tilsvarende) testing.

1. Merk: NF1 kimlinje patologisk mutasjonspositiv må enten bekreftes av det sentrale laboratoriet eller har dokumentasjon av NF1-mutasjon utstedt av et CLIA-sertifisert laboratorium (eller tilsvarende). 2. Ingen bekymring fra etterforskeren at en NF1 -etterligner, inkludert, men ikke begrenset til Noonan -syndrom, Legius syndrom eller Schwannomatosis, kan potensielt tjene som en mer sannsynlig diagnose

7. Deltakere som tilfredsstiller NF1 -diagnostiske kriterier som er skissert i inkluderingskriterium nr. 6, må også oppfylle et av følgende kriterier:

en. Deltakeren har minst en symptomatisk PN ("mål PN") som måler minst 3 cm på maksimal tverrsnitt (aksial) diameter som blir bedømt av etterforskeren for å være sannsynlig ansvarlig for deltakersymptomer (som smerte, deformitet eller nevrologisk funksjonshemming), og ikke i stand til å være fullstendig resektert uten å forårsake vesentlig skade/funksjonell funksjonsevne), og ikke kunne være fullstendig for å være med høy kirurgisk vesen.

b. Deltakeren har en ufullstendig resektert symptomatisk PN med en postoperativ rest på minst 15% av den primære lesjonen og måler minst 3 cm på tverrsnitt (aksial) diameter.

c. Deltakeren har en tilbakevendende symptomatisk PN som måler minst 3 cm i maksimal tverrsnitt (aksial) dimensjon etter tidligere reseksjon.

8. Deltakerne bør ha minimum syv målbare CN som måler 6-15 mm (hvis deltakerne tilfredsstiller inkluderingskriterium nr. 6 og har ingen CN eller mindre enn 7 CN, kan de fremdeles vurderes for studien som bedømt av etterforskeren og sponsoren).

1. Målbar er definert som: 1. Ikke-pedunculated (ingen stilk) 2. omgitt av visuelt uinvolvert hud og ikke i fysisk kontakt med en annen CN, 3. måler mellom 6 og 15 mm i lengste diameter og eksofytisk på visuell eksamen (ikke makulær).
2. Minst syv CN skal være plassert på bagasjerommet, nakken og/eller lemmer som måler mellom 6 og 15 mm i maksimal diameter, og "målbar" i henhold til definisjonen oppført ovenfor.

3. Deltakere med CN som oppfyller kriteriene ovenfor vil gjennomgå valgfrie reseksjoner av minst to CN som oppfyller kriterier for valgbarhet. Hvis deltakeren er villig til å godta ytterligere CN-reseksjoner, er dette tillatt for opptil fire ekstra lesjoner etter fullføring av seks PAS-004 behandlingssykluser eller etter tidlig tilbaketrekning så lenge det er tilstrekkelige lesjoner for å tillate effektivitetsvurdering.

   9. Deltaker må være i stand til og villig til å gjennomgå serielle MR -skanninger som skissert i studieprotokollen.

   MERKNAD: Aktiolytisk medisinering eller smertestillende medisiner som anses som klinisk passende av etterforskeren er tillatt for å håndtere angst, klaustrofobi og smerter under MR.

   10. Deltaker må være i stand til og villig til å gjennomgå seriell 2-D og hvor tilgjengelig 3-D-fotografering samt målingsmålinger som beskrevet i studieprotokollen.

   11. Deltakeren må ha et internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x uln.

   12. Deltakeren må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon ved screening som indikert med følgende laboratorieverdiområder:

en. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L B. Hemoglobin ≥ 90 g/dl c. Blodplater ≥ 100 × 109/l d. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN for alder (≤ 3,0 × ULN hos deltakere med Gilberts syndrom) e. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (serum total bilirubin kan være ≤ 3,0 × ULN hvis deltakerne har hemolyse eller medfødte hemolytiske sykdommer) f. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × ULN G. Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,0 × ULN H. Albumin ≥ 3 g/dl i. Kreatininklarering ≥ 60 ml/min

13. Deltakeren må enten gå med på å opprettholde avholdenhet (ingen heterofil samleie), eller å bruke en svært effektiv form for prevensjon under studiebehandling og i minst 90 dager etter den siste dosen av undersøkelsesprodukt (IP). Sædproduserende deltakere må gå med på å ikke donere sæd mens de mottar IP og i minst 90 dager etter den siste dosen av IP.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakeren har deltatt i en annen intervensjonell klinisk studie innen 28 dager etter start PAS-004.
2. Deltakeren har mottatt cellegift for enhver indikasjon innen 90 dager etter start PAS-004.
3. Deltakeren har pågående bivirkninger fra tidligere cellegift som er verre enn mild (unntatt alopecia). ("Mild" er definert som asymptomatiske eller milde symptomer, bare kliniske eller diagnostiske observasjoner, eller intervensjon ikke indikert.)
4. Deltakeren har fått behandling med all PN-rettet medikament eller biologisk terapi innen 14 dager etter start PAS-004.
5. Deltakeren har fått behandling med en sterk CYP3A4-hemmer eller inducer, eller moderate indusere for CYP2C8 og CYP2C9 innen 14 dager etter start PAS-004, eller ethvert medikament ansett som et viktig underlag av enzymene ovenfor med en smal terapeutisk indeks, bortsett fra aktuell hudbruk, som bedømt av undersøksmennen og sponor.
6. Deltakeren har mottatt vekstfaktorer for å øke antallet eller funksjonen til blodplater eller hvite blodlegemer innen 7 dager etter start PAS-004.
7. Deltakeren har fått strålebehandling, større operasjoner eller immunterapi innen 28 dager etter start PAS-004.
8. Deltakeren har ondartede svulster assosiert med NF1 som krever cellegift, strålebehandling eller kirurgi, for eksempel mellom- til høykvalitets gliomer eller ondartede perifere nerveskjede-svulster.
9. Deltakeren har en aktuell malignitet (unntatt kurert ikke-melanomatøs hudkreft, brystkarsinom in situ, eller livmorhalskreft in situ) eller har historie med malignitet som krever aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene (unntatt herdet ikke-melanomatisk hudkreft, brystkarsinom i situ og livervisk kreft i situ). Andre vevsbegrensede kreft i lavt trinn kan vurderes av sponsoren for mulig inkludering per deltakerbasis.

10. Deltakeren har ukontrollert hypertensjon definert som blodtrykk> 150/90 mmHg ved gjentatte undersøkelser til tross for maksimal medisinsk behandling.

    Merk: Deltakere med kontrollert hypertensjon med anti-hypertensjonsterapi er tillatt, som bedømt av etterforskeren og sponsoren.

11. Deltakeren har aktiv dysfagi, fordøyelsessystem sykdom, malabsorpsjonssyndrom eller andre forhold som kan påvirke absorpsjonen av PAS-004.
12. Deltakeren har tidligere eller aktuell retinal vene okklusjon (RVO), retinal pigmentpitelavløsning (RPED), klinisk aktiv glaukom, eller annen betydelig abnormitet i screening av oftalmisk undersøkelse.
13. Deltakeren har interstitiell lungebetennelse, NF1-relatert lungesykdom, inkludert eksisterende klinisk signifikant strålingspneumonitt.

14. Deltakeren har nedsatt hjertefunksjon eller hjertesykdom som indikert av:

    1. Gjennomsnittlig QTC -intervall> 480 ms beregnet ved bruk av Fridericias QT -intervallkorreksjonsformel.
    2. Karakter ≥ 3 kongestiv hjertesvikt per retningslinjer for New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinisk signifikante arytmier, inkludert, men ikke begrenset til, komplette ledningsavvik fra venstre bundeledning og andre graders atrioventrikulære blokk.
    4. Kjent samtidig klinisk signifikant koronararteriesykdom, kardiomyopati eller alvorlig valvulær sykdom.
    5. Ekkokardiogram eller multi-gated anskaffelse (MUGA) skanning utført under screeningen som viser nedsatt venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) <45%.
15. Deltakeren har tatt en QTC-forlengende medisinering innen syv dager etter IP-initiering eller lenger hvis halveringstiden for QTC-forlengende medisinering er slik at stoffet ikke blir ryddet fra kroppen innen 7 dager (5 halveringstid) etter IP-initiering.
16. Deltakeren har en ukontrollert bakterie-, sopp- eller virusinfeksjoner, inkludert aktiv hepatitt B (hepatitt B -virusoverflateantigen positivt og hepatitt B -virus DNA> 1000 IU/ml eller oppfyller studiens diagnostiske kriterier for aktiv hepatitt B -infeksjon), hepatitis cititis cpatitis cititis cititis cititis cititis cypatis cititis cititis cypatit) hepatit) (HIV) infeksjon med påvisbar viral belastning.
17. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kjent historie med leversykdom eller kjente hepatobiliære abnormiteter (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
18. Deltakeren har en kjent overfølsomhet for PAS-004, dens hjelpestoffer eller en annen MEK 1/2 hemmer.
19. Deltakeren er gravid eller ammende.
20. Deltakeren har en klinisk betydelig tilstand som etter etterforskerens mening vil utelukke studiedeltakelse eller etterlevelse av sikkerhetskrav.
21. Deltakeren klarer ikke å delta på personlige klinikkbesøk per retningslinjer for kliniske nettsteder og begrensninger.