再発および耐衝撃性の急性骨髄性白血病の治療のためのHPB-092
HPB-092の第1段階の用量エスカレーションと拡張研究は、再発または耐抵抗性の急性骨髄性白血病（RR-AML）の患者における安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、および予備有効性を評価します。
HPB-092は、FMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）変異体を効果的に阻害し、承認されたFLT3阻害剤に匹敵するまたは優れた効力を伴い、選択性の改善を実証し、潜在的に毒性を低下させます。 インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）の高度に選択的で強力な阻害は、再発または耐衝撃性の急性骨髄性白血病（RR-AML）の治療効果と耐久性を高める可能性のある追加の治療効果を提供し、この集団の臨床転帰をさらに改善する可能性があります。 HPB-092には、前臨床研究では大きなリスクが特定されていない良好な安全性プロファイルもあります。
PHAS 1の研究の概要：
- これは、RR-AML患者の単剤療法としての口腔HPB-092の安全性と有効性を評価するための多施設、オープンラベルのフェーズ1研究です。
- この研究の目的は、安全性、忍容性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）、および予備的な有効性を評価することを目的としています。
- 2つの部分で構成されています。線量エスカレーションのためのパートAと用量膨張のためのパートB、単一または複数の用量を含む。
- 患者は、世界保健機関（WHO）2022基準に従って、形態学的に記録されたRR-AMLと診断されなければなりません。
- ベースラインの評価には、FLT3変異を伴うRR-AML、SF3B1およびU2AF1のスプリソソーム変異、および研究全体を通して監視される他のバイオマーカーが含まれます。
調査の概要
詳細な説明
HPB -092 -FLT3およびIRAK4の新規デュアル選択キナーゼ阻害剤：
複数のFLT3阻害剤は、急性骨髄性白血病（AML）での臨床使用が承認されています。 しかし、多くの患者は、毒性と耐性のためにこれらの治療法の恩恵を受けていません。 IRAK4は、自然免疫シグナル伝達に関与するセリン/スレオニンキナーゼです。 IRAK4特異の過剰発現は、長いアイソフォーム（IRAK4-L）がほとんどのAML症例で一般的であり、FLT3阻害剤に対する予後不良と耐性に関連しており、FLT3とIRAK4の二重阻害が治療上の利点を提供する可能性があることを示唆しています。
HPB-092は、FLT3およびIRAK4の効果的なデュアル阻害剤であり、高い選択性、好ましい吸収、分布、代謝、および排泄（ADME）特性、および強力な抗白血病の有効性を示します。 また、既存のFLT3阻害剤と比較して、非臨床研究でより広範な安全窓があります。 RR-AML患者、特に既存のFLT3阻害剤に耐性のある患者の満たされていない医療ニーズに対処する可能性を考えると、HPB-092はさらなる臨床調査を保証します。
主要な目的とエンドポイント：
このフェーズ1の研究の主な目的は、RR-AML患者のHPB-092単剤療法の安全性と忍容性を評価することです。 主要エンドポイントには、有害事象（AES）、治療に発生した有害事象（TEAE）、用量制限毒性（DLT）、および最大耐量（MTD）の評価が含まれます。
二次目標：
このフェーズ1研究の二次目標は次のとおりです。
- HPB-092の薬物動態プロファイルを特徴付ける。
- HPB-092の最小安全用量と生物学的に有効な用量（BED）を決定する。
- HPB-092のさまざまな用量レベルの抗白血病活性を評価する。
- RR-AML患者におけるHPB-092の推奨第2相線量（RP2D）を確立する。
探索的目的：
探索的目的は、AML患者のHPB-092に対する反応を予測するための潜在的なバイオマーカーの特定を含む、HPB-092の臨床薬理学に焦点を当てます。
パートA投与プロトコル：
HPB-092は、10ミリグラム（MG）の2つの強度を持つタブレット形式で利用できます。 用量エスカレーションのパートAでは、開始用量は30 mgが1日2回投与され（入札）、その後の用量エスカレーションは最大5つの用量レベルを計画します。 このアプローチは、パートB用量拡張コホートの推奨膨張線量（赤）を決定することを目的としています。 各治療サイクルは28日間続き、調査員によって決定されるように、DLTまたはその他の毒性がない場合に繰り返される場合があります。 研究治療から臨床的利益を導き出す患者は、研究薬の開始から最大2年間、または1つまたは複数の治療中止基準が満たされるまで続くことがあります。
各用量エスカレーションコホートでは、RR-AMLの患者が指定された用量で登録されます。 用量のエスカレーションは、最初のサイクル中にDLTが評価され、修正された3+3ルールに従います。 次の用量レベルへのエスカレーションは、コホートレビュー会議で現在の用量の安全性が確認されるとすぐに発生します。 各患者に投与されたHPB-092の用量とスケジュールは、各サイクルの適切な形式で文書化されます。
パートB投与プロトコル：
パートAで決定された最大耐量用量（MTD）に基づいて推奨膨張量（赤）が確立されると、最大3つの用量レベルで構成されるパートBの拡張は、このパートBの拡大が、HPB-092の有効性、安全性、薬物動態（PK）、およびPharmaCodynamics（PD）の有効性、安全性、薬物動態（PK）、およびPharmaCodynamics（PD）をさらに評価することを目的としています。 RP2Dは、安全性、忍容性、生物学的活動、薬物動態、および試験集団における予備的な有効性のすべての側面を考慮して、パートBの結果に基づいたコホートレビュー会議でレビューされます。 RP2Dの意図は、第II相研究のために推奨される用量レベルと投与間隔を確立し、毒性のリスクを最小限に抑えながら臨床的利益の可能性を最大化することです。 コホートレビュー会議では、フェーズ2の研究で適切なRP2D決定を行うために、以前に調査または中間用量レベルで追加の患者の募集を要求する場合があります。
研究の倫理的行動：
この研究は、プロトコル、ICHガイドライン、および臨床研究の実施を管理する適用規制に従って実施されます。 さらに、それはヘルシンキ宣言から派生した倫理原則を遵守します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：YONG GUO, MD
- 電話番号：+8613480793536
- メール：yong.guo@polymedbiopharma.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：He Zhou, MD/PhD
- メール：he.zhou@polymedbiopharma.com
研究場所
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Tianjin、中国、300020
- 募集
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
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コンタクト：
- Mingyuan Sun, MD
- メール：sunmingyuan@ihcams.ac.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
患者は、研究への登録の対象となるために、次のすべての選択基準を満たす必要があります。
患者は、世界保健機関（WHO）2022基準に従って、形態学的に文書化された再発または耐衝撃性の急性骨髄性白血病（AML）の診断を受けなければならず、次の条件のいずれかを満たす必要があります。
再発疾患：骨髄は5％以上爆発します。または、少なくとも1週間離れた少なくとも2つの別々のサンプルにおける末梢血の爆風の再登場。または髄外疾患の発症。 難治性疾患：ResponseランドマークでCR、CRH、またはCRIを達成できなかった（たとえば、集中誘導療法の2つのコースの後）、またはそれほど集中療法の開始から180日後の定義されたランドマークによる寛解を達成できなかった。
- 患者は、プロトコルで指定されているように、登録前に安定した輸血要件を持つ必要があります。
- 18歳以上の男性または妊娠していない非授乳中の女性患者。
- 患者は、病気に臨床的に利点がある他の既知の治療法には適していません。
- ≥12週間の平均余命、および0〜2の東部協同組合腫瘍学グループ（ECOG）パフォーマンスステータス。
- 腎機能：血清クレアチニン<1.5×正常（ULN）または推定クレアチニンクリアランス≥60mL/minの上限標準法[Cockcroft-Gault式、腎疾患の食事の修正、または推定ターメールろ過率（EGFR）の計算]を使用して計算されます。 肝臓機能：患者が原発性疾患（≤3×uln）に肝臓の関与がない限り、総血清ビリルビン≤1.5×ULN。患者が肝転移（≤5×ULN）を持っていない限り、ASTおよびALT≤2.5×ULN。 心機能：心エコー図またはMUGAスキャンで測定した左心室駆出率（LVEF）> 50％。
- 調査員の判断に従って安全リスクを構成しない有害事象（AE）を除き、CTCAE V5.0あたりのベースラインの重症度またはグレード1以下のベースラインの重症度またはグレード1以前の療法の急性効果を解決する必要があります。
- 出産可能性の女性の場合、登録の7日以内に血清妊娠検査は陰性でなければなりません。
- 妊娠のリスクにさらされている出産可能性のある男性と女性の患者は、割り当てられた治療の最後の投与後、少なくとも2つの非常に効果的な避妊方法と少なくとも90日間（または現地規制で要求されている場合は180日間）使用することに同意する必要があります。
- 以前の治療から研究薬物投与の時間までの間隔は、細胞毒性剤（爆風細胞を制御するために投与されたヒドロキシ尿素を除く）で少なくとも2週間、または以前の実験剤または非科毒性剤の少なくとも5人の半減期でなければなりません。
- 患者は、情報を理解し、喜んで署名する能力を持っている必要があります。
除外基準：
次の特性/条件のいずれかを持つ患者は、研究に登録することができません。
- 急性前骨髄球性白血病（APL）またはBCR-ABL陽性白血病と診断。
- 患者は、プロトコルで指定されているように、過去5年以内にAML以外の悪性腫瘍を持っています。
- 患者は、以前の治療からのグレード2以上（CTCAE v5.0あたり）の持続性非女性的毒性を持っています。
- プロトコルで指定されている造血幹細胞移植（HSCT）の履歴。
- 患者は、臨床的に活発な中枢神経系（CNS）白血病を患っています。
- 患者には、播種性血管内凝固（DIC）異常があります。
- プロトコルで指定されている最近の手術または放射線療法。
- NYHA分類によるクラス3以上の重度の心不全、またはスクリーニング時に45％未満の左心室駆出率（LVEF）、またはFridericia補正されたQT間隔（QTCF）> 450ミリ秒未満の歴史。
- 患者は、スクリーニング時に低カリウム血症または低マグネシウム血症を患っています。
- 患者は、プロトコルで指定されているように、CYP3A4またはP糖タンパク質（P-GP）の強力な阻害剤または誘導因子である薬物による治療を必要とします。
- プロトコルで指定されているように、活性移植片対宿主疾患（GVHD）および免疫抑制治療。
- プロトコルで指定されているように、全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用。
- 患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、活性肝炎またはC、または他の活性肝障害に感染していることが知られています。 患者は活発な制御された感染症を患っています。
- 患者は、調査員の意見では、患者が研究参加に適していない状態を持っています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：HPB -092単剤療法 - 線量のエスカレーションと拡大
RR-AML患者は、毎日HPB-092錠剤単剤療法入札を受けています。
サイクルは、病気の進行または容認できない毒性がない場合に28日ごとに繰り返します。
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HPB-092は、経口投与の錠剤として策定され、28日間の連続したサイクルで1日2回（入札）撮影されています。
この新規小分子は、FLT3とインターロイキン-1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）の両方を選択的に阻害します。
IRAK4は、Toll様受容体（TLR）およびインターロイキン-1受容体（IL-1R）シグナル伝達経路で重要な役割を果たします。これは、急性骨髄性白血病（AML）およびその他の悪性腫瘍で頻繁に調節不全になります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象と治療に浸透する有害事象[安全性と忍容性]
時間枠：HPB-092治療の最初の用量（サイクル1日1）から治療の完了後28日後、または研究からの早期終了または撤退後、最大24か月の期間で
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有害事象（AE）および治療に浸透した有害事象（TEAE）は、HPB-092の少なくとも1回の投与を受けた参加者の数によって測定されます。
すべてのAEとティーは、国立がん研究所の有害事象に関する一般的な用語基準（CTCAE）バージョン5.0に従って評価および報告されます。
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HPB-092治療の最初の用量（サイクル1日1）から治療の完了後28日後、または研究からの早期終了または撤退後、最大24か月の期間で
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用量制限毒性[安全性と忍容性]
時間枠：最初のサイクルの1〜28日目（各サイクルは28日です）
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用量制限毒性（DLT）は、RR-AML患者のHPB-092の最初のサイクル（1〜28日目）に基づいて決定されます。
用量エスカレーションの決定に対するDLTのレビューは、完了した用量レベルごとに実施されます。
用量エスカレーションの決定には、サイクル1（1〜28日目）を完了したすべての被験者の完全な安全データレビューが必要になります。
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最初のサイクルの1〜28日目（各サイクルは28日です）
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最大耐量[安全性と忍容性]
時間枠：最初のサイクルの1〜28日目（各サイクルは28日です）
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最大耐量（MTD）は、サイクル1（1〜28日目）に6人の評価可能なRR-AML被験者（≤33％）のうち1人（≤33％）がDLTを経験する最高用量レベルとして定義されます。
特定の用量レベルで2つ以上のDLTが発生する場合、前の用量はMTD確認のために6つの追加の被験者に拡張されます。
すべての被験者は、評価可能であるためにDLT観測期間（サイクル1、1〜28日目）を完了する必要があります。非DLTの理由による早期の中止が置き換えられます。
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最初のサイクルの1〜28日目（各サイクルは28日です）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AML患者における最大血漿濃度（CMAX）で測定されたHPB-092の薬物動態（PK）パラメーターの特性評価。
時間枠：最大24か月
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AML患者の最大血漿濃度（CMAX）
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最大24か月
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AML患者における時間で最大血漿濃度（TMAX）まで測定されたHPB-092の薬物動態（PK）パラメーターの特性評価
時間枠：最大24か月
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AML患者の最大血漿濃度（TMAX）までの時間
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最大24か月
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AML患者における血漿濃度対時間曲線（AUC）[0-24]の下の面積で測定されたHPB-092の薬物動態（PK）パラメーターの特性評価
時間枠：最大24か月
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AML患者の0〜24時間の血漿濃度時間曲線の下の面積
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最大24か月
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AML患者における血漿濃度対時間曲線（AUC）[0-INF]の下で測定されたHPB-092の薬物動態（PK）パラメーターの特性評価
時間枠：最大24か月
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AML患者の0から無限への血漿濃度時間曲線の下の面積
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最大24か月
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AML患者における血漿末端除去半減期（T1/2）で測定されたHPB-092の薬物動態（PK）パラメーターの特性評価
時間枠：最大24か月
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AML患者における血漿末端除去半減期（T1/2）
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最大24か月
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AML患者における血漿クリアランス（CL）によって測定されたHPB-092の薬物動態（PK）パラメーターの特性評価。
時間枠：最大24か月
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AML患者におけるHPB-092のクリアランス（CL）の計算、曲線下（AUC）および投与された用量の下での血漿薬物濃度時間曲線面積によって決定されます。
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最大24か月
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AML患者におけるHPB-092単剤療法に対する臨床反応の有効性の評価。
時間枠：最大24か月
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治療反応の定義は、ヨーロッパの白血病（ELN）に代わって国際的な専門家パネルからの成人のAMLの診断と管理に関する2022年の推奨事項に従います。 AML患者におけるHPB-092単剤療法に対する臨床的反応は、以下の寛解（CR）、部分血液回復（CRH）の完全寛解、不完全な血液学的回復（CRI）の完全寛解（CRH）の完全寛解（CRH）の完全寛解の割合を決定することにより評価されます。 疾患制御率（DCR）は、AML患者のすべての完全な応答（CR + CRH + CRI）を含む確認された寛解率として定義されます。 |
最大24か月
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AML患者におけるHPB-092単剤療法に対する反応期間の評価。
時間枠：最大24か月
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AML患者におけるHPB-092単剤療法に対する応答期間（DOR）によって評価されます。
DORは、AML患者の疾患進行または再発の最初の発生まで、完全な応答の最初の文書（CR、CRH、またはCRI）からの時間として定義されています。
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最大24か月
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AML患者におけるHPB-092単剤療法に対応する時間の評価。
時間枠：最大24か月
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応答時間（TTR）は、HPB-092単剤療法の開始からAML患者の臨床反応（CR、CRH、またはCRIを含む）の最初の文書化までの期間として定義されます。
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最大24か月
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AML患者におけるHPB-092単剤療法の推奨第2相線量（RP2D）の決定。
時間枠：最大24か月
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推奨されるフェーズ2の用量（RP2D）は、コホートレビュー会議中に決定され、安全性、忍容性、生物活動、薬物動態、および試験集団内の予備的有効性のすべての側面を考慮します。
RP2Dを確立する目的は、AML患者の毒性のリスクを最小限に抑えながら、臨床的利益の可能性を最適化する用量とスケジュールを特定することです。
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最大24か月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Jianxiang Wang, MD、Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- HPB-092-CN101
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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