HPB-092 för behandling av återfall och eldfast akut myeloid leukemi

HPB -092 - En ny dubbel selektiv kinasinhibitor av FLT3 och IRAK4:

Flera FLT3 -hämmare har godkänts för klinisk användning vid akut myeloid leukemi (AML). Många patienter drar emellertid inte av dessa terapier på grund av toxicitet och resistens. IRAK4 är ett serin/treoninkinas involverat i medfödd immunsignalering. Överuttryck av IRAK4-särskilt den långa isoformen (IRAK4-L)-är vanligt i de flesta AML-fall och är förknippat med dålig prognos och resistens mot FLT3-hämmare, vilket antyder att dubbel hämning av FLT3 och IRAK4 kan ge terapeutiska fördelar.

HPB-092 är en effektiv dubbel hämmare av FLT3 och IRAK4, som uppvisar hög selektivitet, gynnsam absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME), samt stark anti-leukemisk effekt. Det har också ett bredare säkerhetsfönster i icke-kliniska studier jämfört med befintliga FLT3-hämmare. Med tanke på dess potential att tillgodose ouppfyllda medicinska behov hos RR-AML-patienter, särskilt de som är resistenta mot befintliga FLT3-hämmare, garanterar HPB-092 ytterligare klinisk undersökning.

Primärt mål och slutpunkter:

Det primära målet med denna fas 1-studie är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för HPB-092 monoterapi hos patienter med RR-AML. De primära slutpunkterna kommer att inkludera bedömningar av biverkningar (AES), behandlings-framstående biverkningar (TEAE), dosbegränsande toxicitet (DLTS) och maximal tolererad dos (MTD).

Sekundära mål:

De sekundära målen för denna fas 1 -studie är följande:

1. För att karakterisera den farmakokinetiska profilen för HPB-092.
2. För att bestämma den minsta säkra dosen och biologiskt effektiva dosen (BED) av HPB-092.
3. För att utvärdera den anti-leukemiska aktiviteten hos olika dosnivåer av HPB-092.
4. För att fastställa den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) av HPB-092 hos patienter med RR-AML.

Utforskningsmål:

De undersökande målen kommer att fokusera på den kliniska farmakologin för HPB-092, inklusive identifiering av potentiella biomarkörer för att förutsäga svaret på HPB-092 hos AML-patienter.

Del A -doseringsprotokoll:

HPB-092 finns i tablettform, med två styrkor: 10 och 40 milligram (mg). I del A av dosökningen kommer startdosen att administreras två gånger dagligen (bud), med efterföljande dosupptrappningar planerade upp till fem dosnivåer. Detta tillvägagångssätt syftar till att bestämma den rekommenderade expansionsdosen (röd) för del B -dosutvidgningskohorterna. Varje behandlingscykel kommer att pågå i 28 dagar och kan upprepas i frånvaro av DLT eller andra toxiciteter, som bestäms av utredaren. Patienter som erhåller klinisk nytta av studiebehandlingen kan fortsätta i upp till två år från inledningen av studiemedlet eller tills en eller flera behandlingskriterier är uppfyllda.

I varje dosökningskohort kommer patienter med RR-AML att registreras vid den angivna dosen. Dosökning kommer att följa modifierade 3+3 -regler, med DLT bedömd under den första cykeln. Upptrappning till nästa dosnivå kommer att inträffa så snart säkerheten för den nuvarande dosen bekräftas vid ett kohortöversiktsmöte. Dosen och schemat för HPB-092 som administreras till varje patient kommer att dokumenteras på lämplig form för varje cykel.

Doseringsprotokoll för del B:

The Part B expansion, consisting of up to 3 dose levels, will begin once the recommended expansion doses (RED) is established based on the maximum tolerated dose (MTD) determined in Part A. This Part B expansion aims to further evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of HPB-092, as well as to determine the recommended phase II dose (Rp2d). RP2D kommer att granskas av ett kohortgranskningsmöte baserat på resultaten från del B, med tanke på alla aspekter av säkerhet, tolerabilitet, biologisk aktivitet, farmakokinetik och preliminär effekt i försökspopulationen. Avsikten med RP2D är att fastställa rekommenderade dosnivåer och doseringsintervall för fas II -studien, vilket maximerar potentialen för klinisk nytta samtidigt som risken för toxicitet minimeras. Kohortgranskningsmötet kan begära rekrytering av ytterligare patienter på alla tidigare utforskade eller mellanliggande dosnivå för att fatta ett lämpligt RP2D -beslut för fas 2 -studien.

Studiens etiska uppförande:

Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, ICH -riktlinjerna och tillämpliga förordningar som styr kliniskt studieuppförande. Dessutom kommer det att följa etiska principer härrörande från Helsingforsdeklarationen.