HPB-092 pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë en rechute et réfractaire
Étude d'escalade de dose et d'expansion de la phase 1 du HPB-092 pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire (RR-AML)
Le HPB-092 inhibe efficacement les mutants de la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3) avec une puissance comparable ou supérieure aux inhibiteurs de FLT3 approuvés et démontre une sélectivité améliorée, réduisant potentiellement la toxicité. Son inhibition hautement sélective et puissante de la kinase 4 associée aux récepteurs de l'interleukine-1 (IRAK4) peut offrir des avantages thérapeutiques supplémentaires qui pourraient améliorer l'efficacité du traitement et la durabilité pour les patients présentant une amélioration de la leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire (RR-AML), une amélioration supplémentaire des résultats cliniques dans cette population. HPB-092 a également un profil de sécurité favorable, sans risques majeurs identifiés dans les études précliniques.
PHAS 1 Étude Aperçu:
- Il s'agit d'une étude multicentrique, ouverte et de phase 1 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du HPB-092 oral comme monothérapie chez les patients atteints de RR-AML.
- L'étude vise à évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'efficacité préliminaire.
- Il se compose de deux parties: partie A pour l'escalade de dose et la partie B pour l'expansion de la dose, impliquant des doses uniques ou multiples.
- Les patients doivent être diagnostiqués avec des critères RR-AML documentés morphologiquement selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
- Les évaluations de référence comprendront RR-AML avec des mutations FLT3, des mutations spliceosomes dans SF3B1 et U2AF1, ainsi que d'autres biomarqueurs, qui seront surveillés tout au long de l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
HPB-092 - Un nouvel inhibiteur de la kinase sélective double de FLT3 et IRAK4:
Plusieurs inhibiteurs de FLT3 ont été approuvés pour une utilisation clinique dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Cependant, de nombreux patients ne bénéficient pas de ces thérapies en raison de toxicités et de résistance. L'IRAK4 est une sérine / thréonine kinase impliquée dans la signalisation immunitaire innée. La surexpression d'Irak4, en particulier, l'isoforme longue (IRAK4-L) - est courante dans la plupart des cas de LMA et est associée à un mauvais pronostic et à une résistance aux inhibiteurs de FLT3, ce qui suggère que la double inhibition de FLT3 et IRAK4 peut fournir des avantages thérapeutiques.
Le HPB-092 est un double inhibiteur efficace de FLT3 et IRAK4, présentant une sélectivité élevée, une absorption favorable, une distribution, un métabolisme et des propriétés d'excrétion (ADME), ainsi qu'une forte efficacité anti-leucémique. Il a également une fenêtre de sécurité plus large dans les études non cliniques par rapport aux inhibiteurs de FLT3 existants. Étant donné son potentiel de répondre aux besoins médicaux non satisfaits chez les patients RR-AML, en particulier ceux qui résistaient aux inhibiteurs de FLT3 existants, le HPB-092 mérite une étude clinique.
Objectif principal et points de terminaison:
L'objectif principal de cette étude de phase 1 est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de RR-AML. Les principaux critères d'évaluation comprendront des évaluations des événements indésirables (AE), des événements indésirables émergents du traitement (TEAES), des toxicités limitant la dose (DLT) et une dose tolérée maximale (MTD).
Objectifs secondaires:
Les objectifs secondaires de cette étude de phase 1 sont les suivants:
- Pour caractériser le profil pharmacocinétique de HPB-092.
- Pour déterminer la dose minimale sûre et la dose biologiquement efficace (lit) de HPB-092.
- Évaluer l'activité anti-leucémique de divers niveaux de dose de HPB-092.
- Pour établir la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de HPB-092 chez les patients atteints de RR-AML.
Objectifs exploratoires:
Les objectifs exploratoires se concentreront sur la pharmacologie clinique du HPB-092, y compris l'identification de biomarqueurs potentiels pour prédire la réponse au HPB-092 chez les patients atteints de LMA.
Partie A Protocole de dosage:
HPB-092 est disponible sous forme de tablette, avec deux forces: 10 et 40 milligrammes (mg). Dans la partie A de l'escalade de dose, la dose de départ sera administrée de 30 mg deux fois par jour (BID), avec une escalade de dose ultérieure prévue jusqu'à cinq niveaux de dose. Cette approche vise à déterminer la dose d'expansion recommandée (rouge) pour les cohortes d'extension de la dose de la partie B. Chaque cycle de traitement durera 28 jours et peut être répété en l'absence de DLT ou d'autres toxicités, tel que déterminé par l'enquêteur. Les patients qui tirent des bénéfices cliniques du traitement à l'étude peuvent se poursuivre jusqu'à deux ans de l'initiation du médicament de l'étude ou jusqu'à ce qu'un ou plusieurs critères d'arrêt de traitement soient remplis.
Dans chaque cohorte d'escalade de dose, les patients atteints de RR-AML seront inscrits à la dose désignée. L'escalade de dose suivra les règles 3 + 3 modifiées, avec DLT évalué au cours du premier cycle. L'escalade au niveau de dose suivant se produira dès que la sécurité de la dose actuelle sera confirmée lors d'une réunion d'examen de la cohorte. La dose et le calendrier du HPB-092 administré à chaque patient seront documentés sur le formulaire approprié pour chaque cycle.
Protocole de dosage de partie B:
The Part B expansion, consisting of up to 3 dose levels, will begin once the recommended expansion doses (RED) is established based on the maximum tolerated dose (MTD) determined in Part A. This Part B expansion aims to further evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of HPB-092, as well as to determine the recommended phase II dose (RP2d). Le RP2D sera examiné par une réunion d'examen de la cohorte basée sur les résultats de la partie B, compte tenu de tous les aspects de la sécurité, de la tolérabilité, de l'activité biologique, de la pharmacocinétique et de l'efficacité préliminaire dans la population d'essai. L'intention du RP2D est d'établir des niveaux de dose recommandés et des intervalles de dosage pour l'étude de phase II, maximisant le potentiel de bénéfice clinique tout en minimisant le risque de toxicité. La réunion d'examen de la cohorte peut demander le recrutement de patients supplémentaires à tout niveau de dose précédemment exploré ou intermédiaire pour prendre une décision RP2D appropriée pour l'étude de phase 2.
Conduite éthique de l'étude:
L'étude sera menée conformément au protocole, aux lignes directrices de l'ICH et aux réglementations applicables régissant la conduite d'étude clinique. De plus, il adhèrera aux principes éthiques dérivés de la déclaration d'Helsinki.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: YONG GUO, MD
- Numéro de téléphone: +8613480793536
- E-mail: yong.guo@polymedbiopharma.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: He Zhou, MD/PhD
- E-mail: he.zhou@polymedbiopharma.com
Lieux d'étude
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Tianjin, Chine, 300020
- Recrutement
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
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Contact:
- Mingyuan Sun, MD
- E-mail: sunmingyuan@ihcams.ac.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude:
Le patient doit avoir un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë en rechute morphologique ou réfractaire (LMA) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2022, et doit répondre à l'une des conditions suivantes:
Maladie rechute: les explosions de moelle osseuse ≥ 5%; ou réapparition des explosions dans le sang périphérique dans au moins deux échantillons distincts prélevés au moins une semaine d'intervalle; ou développement d'une maladie extramédullaire. Maladie réfractaire: incapacité à atteindre la CR, le CRH ou le CRI au point de repère de réponse (par exemple, après 2 cours de thérapie à induction intensive), ou l'échec de la rémission par un point de repère défini, par exemple, 180 jours après le début d'une thérapie moins intensive.
- Les patients doivent avoir une exigence de transfusion stable avant l'inscription comme spécifié dans le protocole.
- Patiognes masculines ou non enceintes et non lactantes âgées de 18 ans ou plus.
- Le patient ne convient pas à d'autres thérapies connues qui ont des avantages cliniques pour la maladie.
- Espérance de vie de ≥12 semaines et statut de performance du groupe d'oncologie coopérative Eastern (ECOG) de 0 à 2.
- Fonction rénale: créatinine sérique <1,5 × la limite supérieure de la clairance normale (ULN) ou de la créatinine estimée ≥ 60 ml / min Comme calculé en utilisant une méthode standard [formule Cockcroft-Gault, modification du régime alimentaire dans l'équation de la maladie rénale (MDRD), ou taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR). Fonction hépatique: bilirubine sérique totale ≤1,5 × ULN à moins que le patient n'a d'atteinte hépatique par la maladie primaire (≤3 × ULN); et AST et ALT ≤2,5 × ULN à moins que le patient ait des métastases hépatiques (≤5 × ULN). Fonction cardiaque: fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF)> 50% mesurée par échocardiogramme ou scan Muga.
- Les effets aigus de toute thérapie antérieure doivent être résolus à la gravité de base ou à la grade ≤ 1 par CTCAE v5.0, à l'exception des événements indésirables (AE) qui ne constituent pas un risque de sécurité selon le jugement de l'investigateur.
- Pour les femmes de potentiel de procréation, un test de grossesse sérique doit être négatif dans les 7 jours avant l'inscription.
- Les patients et les femmes à potentiel de procréation qui sont à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser au moins deux méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 90 jours (ou 180 jours si l'on requise par les réglementations locales) après la dernière dose du traitement assigné.
- L'intervalle entre le traitement antérieur et l'administration du médicament de l'étude doit être d'au moins 2 semaines pour les agents cytotoxiques (à l'exception de l'hydroxyurée donnée pour contrôler les cellules de souffle), ou au moins 5 demi-vies pour les agents expérimentaux antérieurs ou les agents non cytotoxiques.
- Le patient doit avoir la capacité de comprendre et d'être disposé à signer l'information.
Critères d'exclusion:
Les patients présentant l'une des caractéristiques / conditions suivantes ne pourront pas s'inscrire à l'étude:
- Diagnostiqué avec une leucémie promyélocytaire aiguë (APL) ou une leucémie BCR-ABL-positive.
- Le patient a eu une tumeur maligne autre que la LMA au cours des cinq dernières années, comme spécifié dans le protocole.
- Le patient a des toxicités non hématologiques persistantes de ≥ grade 2 (par CTCAE v5.0) à partir du traitement antérieur.
- Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) comme spécifié dans le protocole.
- Le patient a une leucémie cliniquement active au système nerveux central (SNC).
- Le patient a une anomalie de coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
- Chirurgie récente ou radiothérapie comme spécifié dans le protocole.
- Antécédents de la classe 3 ou plus d'insuffisance cardiaque sévère selon la classification NYHA, ou la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) inférieure à 45%, ou intervalle QT corrigé par Fridericia (QTCF)> 450 ms au dépistage.
- Le patient souffre d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie lors du dépistage.
- Le patient nécessite un traitement avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (P-gp) comme spécifié dans le protocole.
- La maladie active de la greffe contre l'hôte (GVHD) et le traitement immunosuppresseur comme spécifié dans le protocole.
- Utilisation de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs comme spécifié dans le protocole.
- Le patient est connu pour être infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C active ou d'autres troubles hépatiques actifs. Le patient a une infection non contrôlée active.
- Le patient a une condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inadapté à la participation de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: HPB-092 Monothérapie - Escalade de dose et expansion
Les patients RR-AML reçoivent quotidiennement une offre de monothérapie de comprimés HPB-092.
Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Le HPB-092 est formulé comme une tablette pour l'administration orale, pris deux fois par jour (BID) sur des cycles consécutifs de 28 jours.
Cette nouvelle petite molécule inhibe sélectivement à la fois la kinase 4 associée au récepteur de l'interleukine-1 (IRAK4).
L'IRAK4 joue un rôle crucial dans les voies de signalisation des récepteurs du récepteur (TLR) et de l'interleukine-1 (IL-1R), qui sont fréquemment dérégulées dans la leucémie myéloïde aiguë (AML) et d'autres tumeurs malignes.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables et événements indésirables émergents du traitement [sécurité et tolérabilité]
Délai: À partir de la première dose (cycle 1 jour 1) du traitement HPB-092 jusqu'à 28 jours après la fin du traitement, ou après un licenciement ou un retrait précoce de l'étude, avec une durée allant jusqu'à 24 mois
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Les événements indésirables (AES) et les événements indésirables émergents (TEAES) seront mesurés par le nombre de participants qui ont reçu au moins une dose de HPB-092.
Tous les AES et TEAES seront évalués et signalés conformément aux critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
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À partir de la première dose (cycle 1 jour 1) du traitement HPB-092 jusqu'à 28 jours après la fin du traitement, ou après un licenciement ou un retrait précoce de l'étude, avec une durée allant jusqu'à 24 mois
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Toxicité limitant la dose [sécurité et tolérabilité]
Délai: Jours 1-28 du premier cycle (chaque cycle est de 28 jours)
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La toxicité limitant la dose (DLT) sera déterminée sur la base du premier cycle (jours 1-28) du HPB-092 chez les patients RR-AML.
Les examens de DLT pour les décisions d'escalade de dose seront effectués pour chaque niveau de dose terminé.
Les décisions d'escalade de dose nécessiteront une revue complète des données de sécurité de tous les sujets qui ont terminé le cycle 1 (jours 1-28) ou interrompu en raison d'un DLT suspecté dans le cycle 1 (jours 1-28).
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Jours 1-28 du premier cycle (chaque cycle est de 28 jours)
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Dose maximale tolérée [sécurité et tolérabilité]
Délai: Jours 1-28 du premier cycle (chaque cycle est de 28 jours)
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La dose maximale tolérée (MTD) est définie comme le niveau de dose le plus élevé auquel ≤1 sur 6 sujets RR-AML évaluables (≤33%) éprouvent un DLT pendant le cycle 1 (jours 1-28).
Si ≥ 2 DLT se produisent à une dose donnée, la dose précédente sera étendue à 6 sujets supplémentaires pour la confirmation de MTD.
Tous les sujets doivent terminer la période d'observation du DLT (cycle 1, jours 1-28) pour être évaluable; Les abandons précoces pour des raisons non DLT seront remplacés.
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Jours 1-28 du premier cycle (chaque cycle est de 28 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Caractérisation des paramètres pharmacocinétique (PK) de HPB-092, mesuré par la concentration plasmatique maximale (CMAX), chez les patients atteints de LMA.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Concentration plasmatique maximale (CMAX) chez les patients atteints de LMA
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Jusqu'à 24 mois
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Caractérisation des paramètres pharmacocinétique (PK) de HPB-092, mesurés par le temps à une concentration plasmatique maximale (TMAX), chez les patients atteints de LMA
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Temps à la concentration plasmatique maximale (TMAX) chez les patients atteints de LMA
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Jusqu'à 24 mois
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Caractérisation des paramètres pharmacocinétique (PK) de HPB-092, mesurés par zone sous la concentration plasmatique par rapport à la courbe temporelle (AUC) [0-24], chez les patients AML
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Zone sous la courbe de concentration plasmatique de 0 à 24 heures chez les patients atteints de LMA
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Jusqu'à 24 mois
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Caractérisation des paramètres pharmacocinétique (PK) de HPB-092, mesurés par zone sous la concentration plasmatique par rapport à la courbe temporelle (AUC) [0-Inf], chez les patients AML
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Zone sous la courbe de concentration plasmatique de 0 à l'infini chez les patients atteints de LMA
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Jusqu'à 24 mois
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Caractérisation des paramètres pharmacocinétique (PK) de HPB-092, mesurés par une demi-vie d'élimination terminale plasmatique (T1 / 2), chez les patients atteints de LMA
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Une demi-vie d'élimination des terminaux plasmatiques (T1 / 2) chez les patients AML
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Jusqu'à 24 mois
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Caractérisation des paramètres pharmacocinétique (PK) de HPB-092, mesuré par la clairance du plasma (CL), chez les patients AML.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Calcul de la clairance (CL) du HPB-092 chez les patients atteints de LMA, déterminé par la zone de courbe de concentration du médicament plasmatique sous la courbe (AUC) et la dose administrée.
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Jusqu'à 24 mois
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Évaluation de l'efficacité de la réponse clinique à la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de LMA.
Délai: jusqu'à 24 mois
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Les définitions de la réponse au traitement suivront les recommandations de 2022 pour le diagnostic et la gestion de la LMA chez les adultes à partir d'un panel d'experts international pour le compte du Leukemianet européen (ELN). La réponse clinique à la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de LMA sera évaluée en déterminant le pourcentage de patients qui atteignent l'un des résultats suivants: rémission complète (CR), rémission complète avec récupération hématologique partielle (CRH), rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRI). Le taux de contrôle de la maladie (DCR) est défini comme le taux de rémission confirmé, englobant toutes les réponses complètes (CR + CRH + CRI) chez les patients atteints de LMA. |
jusqu'à 24 mois
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Évaluation de la durée de la réponse à la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de LMA.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Évalué par la durée de la réponse (DOR) à la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de LMA.
Le DOR est défini comme le temps à partir de la première documentation d'une réponse complète (CR, CRH ou CRI) jusqu'à la première occurrence de progression de la maladie ou de rechute chez les patients atteints de LMA.
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Jusqu'à 24 mois
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Évaluation du temps de réponse à la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de LMA.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Le délai de réponse (TTR) est défini comme la durée de l'initiation de la monothérapie HPB-092 à la première documentation d'une réponse clinique (y compris CR, CRH ou CRI) chez les patients atteints de LMA.
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Jusqu'à 24 mois
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Détermination de la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de la monothérapie HPB-092 chez les patients atteints de LMA.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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La dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera déterminée lors de la réunion d'examen de la cohorte, en tenant compte de tous les aspects de la sécurité, de la tolérabilité, de l'activité biologique, de la pharmacocinétique et de l'efficacité préliminaire au sein de la population d'essai.
Le but d'établir un RP2D est d'identifier une dose et un calendrier qui optimisent le potentiel de bénéfice clinique tout en minimisant le risque de toxicité chez les patients atteints de LMA.
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Jusqu'à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jianxiang Wang, MD, Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux
- Processus pathologiques
- Tumeurs
- Maladies neuromusculaires
- Attributs de la maladie
- Maladies génétiques, innées
- Maladies du système nerveux périphérique
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Maladies neurodégénératives
- Anomalies congénitales
- Leucémie myéloïde
- Troubles hérédodégénératifs, système nerveux
- Leucémie
- Malformations du système nerveux
- Polyneuropathies
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Récurrence
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Neuropathies sensorielles et autonomes héréditaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HPB-092-CN101
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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