HPB-092 para o tratamento de leucemia mielóide aguda recidivada e refratária
Estudo de escalada e expansão da dose de fase 1 do HPB-092 para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia preliminar em pacientes com leucemia mielóide aguda recaída ou refratária (RR-AML)
A HPB-092 inibe efetivamente os mutantes da tirosina quinase 3 (FLT3) do tipo FMS com potência comparável ou superior aos inibidores aprovados de FLT3 e demonstra seletividade melhorada, potencialmente reduzindo a toxicidade. Sua inibição altamente seletiva e potente da quinase 4 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK4) pode fornecer benefícios terapêuticos adicionais que possam aumentar a eficácia e a durabilidade do tratamento para pacientes com leucemia mielóide aguda e refratária (RR-AML), melhorando os resultados clínicos mais refratários nessa população. O HPB-092 também possui um perfil de segurança favorável, sem grandes riscos identificados em estudos pré-clínicos.
Esboço do estudo PHAS 1:
- Este é um estudo multicêntrico e aberto de fase 1 para avaliar a segurança e a eficácia do HPB-092 oral como monoterapia em pacientes com RR-AML.
- O estudo tem como objetivo avaliar a segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética (PK), a farmacodinâmica (DP) e a eficácia preliminar.
- Consiste em duas partes: Parte A para escalada da dose e parte B para expansão da dose, envolvendo doses únicas ou múltiplas.
- Os pacientes devem ser diagnosticados com RR-AML morfologicamente documentada de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).
- As avaliações de linha de base incluirão RR-AML com mutações FLT3, mutações em spliceossomos em SF3B1 e U2AF1, bem como outros biomarcadores, que serão monitorados ao longo do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
HPB -092 - Um novo inibidor de quinase seletiva dupla de FLT3 e IRAK4:
Vários inibidores de FLT3 foram aprovados para uso clínico em leucemia mielóide aguda (LMA). No entanto, muitos pacientes não se beneficiam dessas terapias devido a toxicidade e resistência. O IRAK4 é uma serina/treonina quinase envolvida na sinalização imunológica inata. A superexpressão de Irak4-particularmente a isoforma longa (Irak4-L) é comum na maioria dos casos de LMA e está associada a um mau prognóstico e resistência aos inibidores de FLT3, sugerindo que a dupla inibição de FLT3 e Irak4 pode fornecer benefícios terapêuticos.
O HPB-092 é um inibidor duplo eficaz de FLT3 e IRAK4, exibindo alta seletividade, absorção favorável, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), além de forte eficácia anti-leucêmica. Ele também possui uma janela de segurança mais ampla em estudos não clínicos em comparação com os inibidores de FLT3 existentes. Dado seu potencial de atender às necessidades médicas não atendidas em pacientes com RR-AML, particularmente aqueles resistentes aos inibidores de FLT3 existentes, o HPB-092 merece uma investigação clínica adicional.
Objetivo primário e pontos de extremidade:
O objetivo principal deste estudo de Fase 1 é avaliar a segurança e a tolerabilidade da monoterapia HPB-092 em pacientes com RR-AML. Os pontos finais primários incluirão avaliações de eventos adversos (EAs), eventos adversos emergentes do tratamento (TEAES), toxicidades limitadas por dose (DLTs) e dose máxima tolerada (MTD).
Objetivos secundários:
Os objetivos secundários deste estudo de Fase 1 são os seguintes:
- Caracterizar o perfil farmacocinético do HPB-092.
- Para determinar a dose mínima segura e a dose biologicamente eficaz (BED) do HPB-092.
- Avaliar a atividade anti-leucêmica de vários níveis de dose de HPB-092.
- Para estabelecer a dose recomendada de fase 2 (RP2d) de HPB-092 em pacientes com RR-AML.
Objetivos exploratórios:
Os objetivos exploratórios se concentrarão na farmacologia clínica do HPB-092, incluindo a identificação de potenciais biomarcadores para prever a resposta ao HPB-092 em pacientes com LBC.
Parte A Protocolo de dosagem:
O HPB-092 está disponível em forma de comprimido, com dois pontos fortes: 10 e 40 miligramas (mg). Na Parte A da escalada da dose, a dose inicial será 30 mg administrada duas vezes ao dia (BID), com escalações subsequentes da dose planejadas até cinco níveis de dose. Essa abordagem tem como objetivo determinar a dose de expansão recomendada (vermelha) para as coortes de expansão da dose da parte B. Cada ciclo de tratamento durará 28 dias e pode ser repetido na ausência de DLT ou outras toxicidades, conforme determinado pelo investigador. Os pacientes que derivam o benefício clínico do tratamento do estudo podem continuar por até dois anos desde o início do medicamento do estudo ou até que um ou mais critérios de descontinuação do tratamento sejam atendidos.
Em cada coorte de escalada da dose, pacientes com RR-AML serão inscritos na dose designada. A escalada da dose seguirá as regras modificadas 3+3, com o DLT avaliado durante o primeiro ciclo. A escalada para o próximo nível de dose ocorrerá assim que a segurança da dose atual for confirmada em uma reunião de revisão da coorte. A dose e o cronograma de HPB-092 administrados a cada paciente serão documentados no formulário apropriado para cada ciclo.
Protocolo de dosagem da Parte B:
A expansão da Parte B, que consiste em até 3 níveis de dose, começará assim que as doses de expansão recomendada (vermelho) forem estabelecidas com base na dose máxima tolerada (MTD) determinada na Parte A. Esta expansão B, visa avaliar ainda mais a eficácia, a segurança da HP. (RP2D). O RP2D será revisado por uma reunião de revisão de coorte com base nos resultados da Parte B, considerando todos os aspectos de segurança, tolerabilidade, atividade biológica, farmacocinética e eficácia preliminar na população do estudo. A intenção do RP2D é estabelecer níveis de dose recomendados e intervalos de dosagem para o estudo da Fase II, maximizando o potencial de benefício clínico e minimizando o risco de toxicidade. A reunião de revisão da coorte pode solicitar o recrutamento de pacientes adicionais em qualquer nível de dose explorada ou intermediária anteriormente para tomar uma decisão apropriada para o estudo da Fase 2.
Conduta ética do estudo:
O estudo será realizado de acordo com o protocolo, diretrizes de ICH e regulamentos aplicáveis que regem a conduta do estudo clínico. Além disso, seguirá os princípios éticos derivados da declaração de Helsinque.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: YONG GUO, MD
- Número de telefone: +8613480793536
- E-mail: yong.guo@polymedbiopharma.com
Estude backup de contato
- Nome: He Zhou, MD/PhD
- E-mail: he.zhou@polymedbiopharma.com
Locais de estudo
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Tianjin, China, 300020
- Recrutamento
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
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Contato:
- Mingyuan Sun, MD
- E-mail: sunmingyuan@ihcams.ac.cn
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:
O paciente deve ter um diagnóstico de leucemia mielóide aguda ou refratária morfologicamente documentada (AML), de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) 2022, e deve atender a uma das seguintes condições:
Doença recidivada: explosões de medula óssea ≥ 5%; ou reaparecimento de explosões no sangue periférico em pelo menos duas amostras separadas colhidas pelo menos uma semana de intervalo; ou desenvolvimento de doenças extramedulares. Doença refratária: falha em atingir CR, CRH ou CRI no marco da resposta (por exemplo, após 2 cursos de terapia de indução intensiva) ou falha em obter remissão por um marco definido, por exemplo, 180 dias após o início da terapia menos intensiva.
- Os pacientes devem ter um requisito de transfusão estável antes da inscrição, conforme especificado no protocolo.
- Pacientes do sexo feminino ou não grongrante ou não gravadores, com 18 anos ou mais.
- O paciente não é adequado para outras terapias conhecidas que têm benefícios clínicos para a doença.
- Expectativa de vida de ≥ 12 semanas e status de desempenho do Grupo de Oncologia da Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 2.
- Função renal: creatinina sérica <1,5 × o limite superior da depuração normal (ULN) ou estimada de creatinina ≥ 60 ml/min, calculada usando um método padrão [fórmula de cockcroft-gault, modificação da dieta na equação da doença renal (MDRD) ou cálculo estimado da taxa de filtração glomerular (EGFR). Função hepática: bilirrubina sérica total ≤1,5 × ULN, a menos que o paciente tenha envolvimento hepático pela doença primária (≤3 × ULN); e AST e ALT ≤2,5 × ULN, a menos que o paciente tenha metástase hepática (≤5 × ULN). Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)> 50% conforme medido por ecocardiograma ou exame de muga.
- Os efeitos agudos de qualquer terapia anterior devem ser resolvidos para a gravidade da linha de base ou grau ≤ 1 por CTCAE v5.0, exceto para eventos adversos (EAs) que não constituem um risco de segurança de acordo com o julgamento do investigador.
- Para as mulheres do potencial de gravidez, um teste de gravidez sérico deve ser negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.
- Pacientes do sexo masculino e do sexo feminino de potencial de gravidez que correm risco de gravidez devem concordar em usar pelo menos dois métodos de contracepção altamente eficazes ao longo do estudo e por pelo menos 90 dias (ou 180 dias, se necessário pelos regulamentos locais) após a última dose do tratamento atribuído.
- O intervalo do tratamento anterior até o momento da administração de medicamentos do estudo deve ser de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos (exceto a hidroxiureia dada para controlar células de explosão) ou pelo menos 5 meia-vida para agentes experimentais anteriores ou agentes não citotóxicos.
- O paciente deve ter a capacidade de entender e estar disposto a assinar os informados.
Critérios de exclusão:
Pacientes com qualquer uma das seguintes características/condições não poderão se inscrever no estudo:
- Diagnosticado com leucemia promielocítica aguda (APL) ou leucemia BCR-ABL positiva.
- O paciente teve uma malignidade diferente da LMA nos últimos cinco anos, conforme especificado no protocolo.
- O paciente possui toxicidades não hematológicas persistentes de ≥ grau 2 (por CTCAE v5.0) do tratamento anterior.
- História do transplante de células -tronco hematopoiéticas (HSCT), conforme especificado no protocolo.
- O paciente possui leucemia do sistema nervoso central clinicamente ativo (SNC).
- O paciente tem uma anormalidade intravascular disseminada (DIC).
- Cirurgia recente ou radioterapia, conforme especificado no protocolo.
- HISTÓRIA DA CLASSE 3 ou mais insuficiência cardíaca grave de acordo com a classificação da NYHA, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo de 45%, ou intervalo QT corrigido por Fridericia (QTCF)> 450 ms na triagem.
- O paciente tem hipocalemia ou hipomagnesemia na triagem.
- O paciente requer tratamento com medicamentos que são fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 ou P-glicoproteína (P-gp), conforme especificado no protocolo.
- Doença ativa do enxerto versus host (GVHD) e tratamento imunossupressor, conforme especificado no protocolo.
- Uso de corticosteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, conforme especificado no protocolo.
- Sabe -se que o paciente está infectado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ativa ou outros distúrbios hepáticos ativos. O paciente tem uma infecção não controlada ativa.
- O paciente tem qualquer condição de que, na opinião do investigador, torna o paciente inadequado para a participação do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Monoterapia HPB -092 - Escalada e expansão da dose
Os pacientes com RR-AML recebem oferta de monoterapia com comprimidos HPB-092 diariamente.
Os ciclos repetem a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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O HPB-092 é formulado como um tablet para administração oral, tomada duas vezes ao dia (lance) em ciclos consecutivos de 28 dias.
Esta nova molécula pequena inibe seletivamente o FLT3 e a quinase 4 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK4).
O IRAK4 desempenha um papel crucial no receptor do tipo Toll (TLR) e nas vias de sinalização do receptor de interleucina-1 (IL-1R), que são frequentemente desreguladas na leucemia mielóide aguda (AML) e outras neoplasias.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos adversos e eventos adversos emergentes do tratamento [segurança e tolerabilidade]
Prazo: Desde a primeira dose (ciclo 1 dia 1) do tratamento de HPB-092 até 28 dias após a conclusão do tratamento ou após a rescisão antecipada ou a retirada do estudo, com duração de até 24 meses
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Eventos adversos (EAs) e eventos adversos emergentes do tratamento (TEAES) serão medidos pelo número de participantes que receberam pelo menos uma dose de HPB-092.
Todos os AES e TEAEs serão avaliados e relatados de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0.
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Desde a primeira dose (ciclo 1 dia 1) do tratamento de HPB-092 até 28 dias após a conclusão do tratamento ou após a rescisão antecipada ou a retirada do estudo, com duração de até 24 meses
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Toxicidade limitadora de dose [segurança e tolerabilidade]
Prazo: Os dias 1-28 do primeiro ciclo (cada ciclo é de 28 dias)
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A toxicidade limitadora da dose (DLT) será determinada com base no primeiro ciclo (dias 1-28) do HPB-092 em pacientes com RR-AML.
As revisões do DLT para decisões de escalada da dose serão realizadas para cada nível de dose concluída.
As decisões de escalada da dose exigirão a revisão completa dos dados de segurança de todos os sujeitos que concluíram o ciclo 1 (dias 1-28) ou descontinuaram devido a um Suspeito DLT no ciclo 1 (dias 1-28).
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Os dias 1-28 do primeiro ciclo (cada ciclo é de 28 dias)
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Dose máxima tolerada [segurança e tolerabilidade]
Prazo: Os dias 1-28 do primeiro ciclo (cada ciclo é de 28 dias)
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A dose máxima tolerada (MTD) é definida como o nível de dose mais alto, no qual ≤1 de 6 indivíduos avaliáveis de RR-AML (≤33%) experimentam um DLT durante o ciclo 1 (dias 1-28).
Se ≥2 dLTs ocorrerem em um determinado nível de dose, a dose anterior será expandida para 6 indivíduos adicionais para confirmação do MTD.
Todos os sujeitos devem concluir o período de observação do DLT (ciclo 1, dias 1-28) para serem avaliados; As descontinuações anteriores devido a razões não-DLT serão substituídas.
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Os dias 1-28 do primeiro ciclo (cada ciclo é de 28 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Caracterização dos parâmetros farmacocinéticos (PK) do HPB-092, medido pela concentração plasmática máxima (CMAX), em pacientes com LMA.
Prazo: Até 24 meses
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Concentração plasmática máxima (CMAX) em pacientes com LBC
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Até 24 meses
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Caracterização dos parâmetros farmacocinéticos (PK) do HPB-092, medido pelo tempo até a concentração plasmática máxima (TMAX), em pacientes com LMA
Prazo: Até 24 meses
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Tempo para a concentração plasmática máxima (TMAX) em pacientes com LBC
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Até 24 meses
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Caracterização dos parâmetros farmacocinéticos (PK) do HPB-092, medido por área sob a concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) [0-24], em pacientes com LMA
Prazo: Até 24 meses
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Área sob a curva de tempo de concentração plasmática de 0 a 24 horas em pacientes com LBC
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Até 24 meses
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Caracterização dos parâmetros farmacocinéticos (PK) do HPB-092, medido por área sob a concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) [0-Inf], em pacientes com LMA
Prazo: Até 24 meses
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Área sob a curva de tempo de concentração plasmática de 0 para o infinito em pacientes com LBC
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Até 24 meses
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Caracterização dos parâmetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medido por meia-vida de eliminação do terminal plasmático (T1/2), em pacientes com LMA
Prazo: Até 24 meses
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Half-vida de eliminação do terminal plasmático (T1/2) em pacientes com LBC
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Até 24 meses
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Caracterização dos parâmetros farmacocinéticos (PK) do HPB-092, medido pela depuração plasmática (CL), em pacientes com LBC.
Prazo: Até 24 meses
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Cálculo da depuração (CL) do HPB-092 em pacientes com LBC, determinados pela área da curva de concentração de concentração do medicamento plasmática sob a curva (AUC) e a dose administrada.
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Até 24 meses
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Avaliação da eficácia da resposta clínica à monoterapia HPB-092 em pacientes com LBC.
Prazo: até 24 meses
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As definições para a resposta ao tratamento seguirão as recomendações de 2022 para o diagnóstico e gerenciamento de LBC em adultos de um painel de especialistas internacionais em nome da leucemianeta européia (ELN). A resposta clínica à monoterapia com HPB-092 em pacientes com LBC será avaliada determinando a porcentagem de pacientes que atingem qualquer um dos seguintes resultados: remissão completa (CR), remissão completa com recuperação hematológica parcial (CRH), remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRI). A taxa de controle da doença (DCR) é definida como a taxa de remissão confirmada, abrangendo todas as respostas completas (CR + CRH + CRI) em pacientes com LMA. |
até 24 meses
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Avaliação da duração da resposta à monoterapia HPB-092 em pacientes com LBC.
Prazo: Até 24 meses
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Avaliado pela duração da resposta (DOR) à monoterapia HPB-092 em pacientes com LBC.
O DOR é definido como o tempo desde a primeira documentação de uma resposta completa (CR, CRH ou CRI) até a primeira ocorrência de progressão ou recaída da doença em pacientes com LMA.
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Até 24 meses
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Avaliação do tempo para resposta à monoterapia HPB-092 em pacientes com LBC.
Prazo: Até 24 meses
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O tempo de resposta (TTR) é definido como a duração desde o início da monoterapia HPB-092 até a primeira documentação de uma resposta clínica (incluindo CR, CRH ou CRI) em pacientes com LMA.
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Até 24 meses
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Determinação da dose de fase 2 recomendada (RP2d) da monoterapia HPB-092 em pacientes com LBC.
Prazo: Até 24 meses
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A dose recomendada de fase 2 (RP2D) será determinada durante a reunião de revisão da coorte, levando em consideração todos os aspectos de segurança, tolerabilidade, atividade biológica, farmacocinética e eficácia preliminar na população do estudo.
O objetivo de estabelecer um RP2D é identificar uma dose e agendar que otimize o potencial de benefício clínico, minimizando o risco de toxicidade em pacientes com LBC.
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Até 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jianxiang Wang, MD, Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Doenças Neuromusculares
- Atributos da doença
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças do Sistema Nervoso Periférico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
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- Leucemia Mieloide
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
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- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Recorrência
- Leucemia Mieloide Aguda
- Neuropatias sensoriais e autonômicas hereditárias
Outros números de identificação do estudo
- HPB-092-CN101
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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