HPB-092 para el tratamiento de leucemia mieloide aguda recurrente y refractaria
Estudio de escalada y expansión de dosis de fase 1 de HPB-092 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia preliminar en pacientes con leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria (RR-AML)
HPB-092 inhibe efectivamente los mutantes de tirosina quinasa 3 (FLT3) con potencia comparable o superior a los inhibidores de FLT3 aprobados y demuestra una selectividad mejorada, potencialmente reduciendo la toxicidad. Su inhibición altamente selectiva y potente de la quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4) puede proporcionar beneficios terapéuticos adicionales que podrían mejorar la eficacia del tratamiento y la durabilidad para pacientes con leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria (RR-AML), mejorando aún más los resultados clínicos en esta población. HPB-092 también tiene un perfil de seguridad favorable, sin riesgos importantes identificados en estudios preclínicos.
PHAS 1 BORAL DE ESTUDIO:
- Este es un estudio multicéntrico, abierto de fase 1 para evaluar la seguridad y la eficacia de HPB-092 oral como monoterapia en pacientes con RR-AML.
- El estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (EP) y la eficacia preliminar.
- Consiste en dos partes: Parte A para la escalada de dosis y la Parte B para la expansión de la dosis, que implica dosis simples o múltiples.
- Los pacientes deben ser diagnosticados con RR-AML documentados morfológicamente de acuerdo con los criterios 2022 de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- Las evaluaciones de línea de base incluirán RR-AML con mutaciones FLT3, mutaciones de spliceosomas en SF3B1 y U2AF1, así como otros biomarcadores, que se monitorearán durante todo el estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
HPB -092 - Un nuevo inhibidor de quinasa selectiva dual de FLT3 e Irak4:
Se han aprobado múltiples inhibidores de FLT3 para uso clínico en leucemia mieloide aguda (AML). Sin embargo, muchos pacientes no se benefician de estas terapias debido a las toxicidades y la resistencia. Irak4 es una serina/treonina quinasa involucrada en la señalización inmune innata. La sobreexpresión de IRAK4, particularmente, la isoforma larga (IRAK4-L) es común en la mayoría de los casos de AML y se asocia con un mal pronóstico y resistencia a los inhibidores de FLT3, lo que sugiere que la inhibición dual de FLT3 e IRAK4 puede proporcionar beneficios terapéuticos.
HPB-092 es un inhibidor dual efectivo de FLT3 e Irak4, que exhibe alta selectividad, absorción favorable, distribución, metabolismo y propiedades de excreción (ADME), así como una fuerte eficacia anti-leucémica. También tiene una ventana de seguridad más amplia en estudios no clínicos en comparación con los inhibidores de FLT3 existentes. Dado su potencial para abordar las necesidades médicas no satisfechas en pacientes con RR-AML, particularmente aquellos resistentes a los inhibidores de FLT3 existentes, HPB-092 garantiza una investigación clínica adicional.
Objetivo principal y puntos finales:
El objetivo principal de este estudio de fase 1 es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la monoterapia HPB-092 en pacientes con RR-AML. Los puntos finales principales incluirán evaluaciones de eventos adversos (EA), eventos adversos emergentes de tratamiento (TEAE), toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y dosis máxima tolerada (MTD).
Objetivos secundarios:
Los objetivos secundarios de este estudio de fase 1 son los siguientes:
- Para caracterizar el perfil farmacocinético de HPB-092.
- Para determinar la dosis segura mínima y la dosis biológicamente efectiva (BED) de HPB-092.
- Evaluar la actividad anti-leucémica de varios niveles de dosis de HPB-092.
- Establecer la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de HPB-092 en pacientes con RR-AML.
Objetivos exploratorios:
Los objetivos exploratorios se centrarán en la farmacología clínica de HPB-092, incluida la identificación de biomarcadores potenciales para predecir la respuesta a HPB-092 en pacientes con AML.
Parte A Protocolo de dosificación:
HPB-092 está disponible en forma de tableta, con dos fuerzas: 10 y 40 miligramos (mg). En la parte A de la escalada de dosis, la dosis inicial será de 30 mg administrada dos veces al día (oferta), con escalas de dosis posteriores planificadas hasta cinco niveles de dosis. Este enfoque tiene como objetivo determinar la dosis de expansión recomendada (rojo) para las cohortes de expansión de la dosis de la parte B. Cada ciclo de tratamiento durará 28 días y puede repetirse en ausencia de DLT u otras toxicidades, según lo determine el investigador. Los pacientes que obtienen el beneficio clínico del tratamiento del estudio pueden continuar hasta dos años desde el inicio del fármaco del estudio o hasta que se cumplan uno o más criterios de interrupción del tratamiento.
En cada cohorte de escalada de dosis, los pacientes con RR-AML se inscribirán en la dosis designada. La escalada de dosis seguirá reglas modificadas 3+3, con DLT evaluada durante el primer ciclo. La escalada al siguiente nivel de dosis ocurrirá tan pronto como se confirme la seguridad de la dosis actual en una reunión de revisión de cohortes. La dosis y el horario de HPB-092 administrado a cada paciente se documentarán en el formulario apropiado para cada ciclo.
Protocolo de dosificación de la Parte B:
La expansión de la Parte B, que consiste en hasta 3 niveles de dosis, comenzará una vez que las dosis de expansión recomendadas (rojo) se establezcan en función de la dosis tolerada máxima (MTD) determinada en la Parte A. Esta Parte B de expansión tiene como objetivo evaluar aún más la eficacia, seguridad, Pharmacinética (PK) y la Farmacodinámica (PD) de HPB-092, y la Pharmacokinética (PK) y la Fase II de Determinada y el Bien II de Determinados, y la Pharmacodinámica (PD) de HPB-Cal. (RP2D). El RP2D será revisado mediante una reunión de revisión de cohortes basada en los resultados de la Parte B, considerando todos los aspectos de la seguridad, la tolerabilidad, la actividad biológica, la farmacocinética y la eficacia preliminar en la población de ensayos. La intención del RP2D es establecer los niveles de dosis recomendados e intervalos de dosificación para el estudio de fase II, maximizando el potencial de beneficio clínico al tiempo que minimiza el riesgo de toxicidad. La Junta de Revisión de Cohortes puede solicitar el reclutamiento de pacientes adicionales en cualquier nivel de dosis intermedio o intermedio previamente explorado o intermedio para tomar una decisión RP2D apropiada para el estudio de fase 2.
Conducta ética del estudio:
El estudio se realizará de acuerdo con el protocolo, las pautas de ICH y las regulaciones aplicables que rigen la conducta del estudio clínico. Además, se adherirá a principios éticos derivados de la Declaración de Helsinki.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: YONG GUO, MD
- Número de teléfono: +8613480793536
- Correo electrónico: yong.guo@polymedbiopharma.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: He Zhou, MD/PhD
- Correo electrónico: he.zhou@polymedbiopharma.com
Ubicaciones de estudio
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Tianjin, Porcelana, 300020
- Reclutamiento
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
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Contacto:
- Mingyuan Sun, MD
- Correo electrónico: sunmingyuan@ihcams.ac.cn
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:
El paciente debe tener un diagnóstico de leucemia mieloide aguda (AML) recurrente o refractaria morfológicamente documentada (AML) de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2022, y debe cumplir con una de las siguientes condiciones:
Enfermedad recurrente: explosiones de médula ósea ≥ 5%; o reaparición de explosiones en la sangre periférica en al menos dos muestras separadas tomadas con al menos una semana de diferencia; o desarrollo de enfermedad extramedular. Enfermedad refractaria: no lograr CR, CRH o CRI en el punto de referencia de respuesta (por ejemplo, después de 2 cursos de terapia de inducción intensiva), o no lograr la remisión mediante un punto de referencia definido, por ejemplo, 180 días después del inicio de una terapia menos intensiva.
- Los pacientes deben tener un requisito de transfusión estable antes de la inscripción como se especifica en el protocolo.
- Pacientes femeninos masculinos o no embarazados, no lactantes mayores de 18 años.
- El paciente no es adecuado para otras terapias conocidas que tienen beneficios clínicos para la enfermedad.
- La esperanza de vida de ≥12 semanas y el estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 2.
- Función renal: creatinina sérica <1.5 × El límite superior de la eliminación de creatinina normal (ULN) o la calificación de creatinina estimada ≥ 60 ml/min como se calcula utilizando un método estándar [fórmula de Gault Cockcroft, modificación de la ecuación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) o la tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) cálculos]. Función hepática: bilirrubina sérica total ≤1.5 × Uln a menos que el paciente tenga afectación hepática por la enfermedad primaria (≤3 × Uln); y AST y ALT ≤2.5 × Uln a menos que el paciente tenga metástasis hepática (≤5 × Uln). Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (VEV)> 50% según lo medido por ecocardiograma o exploración muga.
- Los efectos agudos de cualquier terapia previa deben resolverse para la gravedad basal o el grado ≤ 1 por CTCAE v5.0, a excepción de los eventos adversos (AES) que no constituyen un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
- Para las mujeres del potencial de maternidad, una prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción.
- Los pacientes masculinos y femeninos del potencial de maternidad que están en riesgo de embarazo deben aceptar usar al menos dos métodos de anticoncepción altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 90 días (o 180 días si lo requieren las regulaciones locales) después de la última dosis del tratamiento asignado.
- El intervalo del tratamiento previo hasta el momento del estudio de la administración de fármacos debe ser de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos (excepto la hidroxiurea administrada para controlar las células de explosión), o al menos 5 vidas medias para agentes experimentales previos o agentes no citotóxicos.
- El paciente debe tener la capacidad de comprender y estar dispuesto a firmar lo informado.
Criterios de exclusión:
Los pacientes con cualquiera de las siguientes características/condiciones no podrán inscribirse en el estudio:
- Diagnosticado con leucemia promielocítica aguda (APL) o leucemia positiva BCR-ABL.
- El paciente ha tenido una malignidad que no sea AML en los últimos cinco años como se especifica en el protocolo.
- El paciente tiene toxicidades no hematológicas persistentes de ≥ Grado 2 (por CTCAE v5.0) del tratamiento previo.
- Historia del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) como se especifica en el protocolo.
- El paciente tiene leucemia clínicamente activa del sistema nervioso central (SNC).
- El paciente tiene una anormalidad diseminada de coagulación intravascular (DIC).
- Cirugía reciente o radioterapia como se especifica en el protocolo.
- Historia de la clase 3 o más de insuficiencia cardíaca severa según la clasificación de NYHA, o la fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) por debajo del 45%, o el intervalo QT corregido por Fridericia (QTCF)> 450 ms en la detección.
- El paciente tiene hipocalemia o hipomagnesemia en la detección.
- El paciente requiere tratamiento con medicamentos que son inhibidores fuertes o inductores de CYP3A4 o glicoproteína P (P-GP) como se especifica en el protocolo.
- Enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) y tratamiento inmunosupresor como se especifica en el protocolo.
- Uso de corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores como se especifica en el protocolo.
- Se sabe que el paciente está infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o C activa u otros trastornos hepáticos activos. El paciente tiene una infección activa no controlada.
- El paciente tiene alguna condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para la participación del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Monoterapia HPB -092 - Escalación y expansión de dosis
Los pacientes con RR-AML reciben una oferta de monoterapia de tabletas HPB-092 diariamente.
Los ciclos repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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HPB-092 se formula como una tableta para la administración oral, tomada dos veces al día (oferta) durante ciclos consecutivos de 28 días.
Esta nueva molécula pequeña inhibe selectivamente FLT3 e interleucina-1 quinasa asociada al receptor 4 (IRAK4).
IRAK4 juega un papel crucial en las vías de señalización del receptor tipo Toll (TLR) y el receptor de interleucina-1 (IL-1R), que con frecuencia están desreguladas en leucemia mieloide aguda (AML) y otros malignos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos y eventos adversos emergentes de tratamiento [seguridad y tolerabilidad]
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (ciclo 1 día 1) del tratamiento con HPB-092 hasta 28 días después de la finalización del tratamiento, o después de la terminación temprana o la retirada del estudio, con una duración de hasta 24 meses
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Los eventos adversos (EA) y los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) serán medidos por el número de participantes que han recibido al menos una dosis de HPB-092.
Todos los EA y TEAE serán evaluados e informados de acuerdo con los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0.
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Desde la primera dosis (ciclo 1 día 1) del tratamiento con HPB-092 hasta 28 días después de la finalización del tratamiento, o después de la terminación temprana o la retirada del estudio, con una duración de hasta 24 meses
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Toxicidad limitante de la dosis [seguridad y tolerabilidad]
Periodo de tiempo: Días 1-28 del primer ciclo (cada ciclo es de 28 días)
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La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se determinará en función del primer ciclo (días 1-28) de HPB-092 en pacientes con RR-AML.
Se realizarán revisiones de DLT para las decisiones de escalada de dosis para cada nivel de dosis completado.
Las decisiones de escalada de dosis requerirán una revisión completa de los datos de seguridad de todos los sujetos que completaron el ciclo 1 (días 1-28) o descontinuados debido a un DLT sospechoso dentro del ciclo 1 (días 1-28).
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Días 1-28 del primer ciclo (cada ciclo es de 28 días)
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Dosis máxima tolerada [seguridad y tolerabilidad]
Periodo de tiempo: Días 1-28 del primer ciclo (cada ciclo es de 28 días)
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La dosis máxima tolerada (MTD) se define como el nivel de dosis más alto en el que ≤1 de 6 sujetos RR-AML evaluables (≤33%) experimentan un DLT durante el ciclo 1 (días 1-28).
Si se producen ≥2 DLT a un nivel de dosis dado, la dosis anterior se ampliará a 6 sujetos adicionales para la confirmación de MTD.
Todos los sujetos deben completar el período de observación DLT (ciclo 1, días 1-28) para ser evaluables; Se reemplazarán las interrupciones tempranas debido a las razones que no son DLT.
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Días 1-28 del primer ciclo (cada ciclo es de 28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Caracterización de los parámetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medidos por la concentración plasmática máxima (CMAX), en pacientes con AML.
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Concentración plasmática máxima (CMAX) en pacientes con AML
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Hasta 24 meses
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Caracterización de los parámetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medido por tiempo a la concentración plasmática máxima (Tmax), en pacientes con AML
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Tiempo a la concentración plasmática máxima (Tmax) en pacientes con AML
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Hasta 24 meses
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Caracterización de los parámetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medido por área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de tiempo (AUC) [0-24], en pacientes con AML
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática de 0 a 24 horas en pacientes con AML
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Hasta 24 meses
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Caracterización de los parámetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medido por área bajo la concentración plasmática versus la curva de tiempo (AUC) [0-INF], en pacientes con AML
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática de 0 a infinito en pacientes con AML
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Hasta 24 meses
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Caracterización de los parámetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medido por la vida media de eliminación del terminal plasmático (T1/2), en pacientes con AML
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Vida media de eliminación terminal plasmática (T1/2) en pacientes con AML
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Hasta 24 meses
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Caracterización de los parámetros farmacocinéticos (PK) de HPB-092, medidos por la eliminación de plasma (CL), en pacientes con AML.
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Cálculo del aclaramiento (CL) de HPB-092 en pacientes con AML, determinado por el área de la curva de concentración de fármaco en plasma bajo la curva (AUC) y la dosis administrada.
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Hasta 24 meses
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Evaluación de la eficacia de la respuesta clínica a la monoterapia HPB-092 en pacientes con AML.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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Las definiciones para la respuesta al tratamiento seguirán las recomendaciones 2022 para el diagnóstico y manejo de AML en adultos de un panel de expertos internacionales en nombre de la Leucemianet europea (ELN). La respuesta clínica a la monoterapia con HPB-092 en pacientes con AML se evaluará determinando el porcentaje de pacientes que logran cualquiera de los siguientes resultados: remisión completa (CR), remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRH), remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRI). La tasa de control de la enfermedad (DCR) se define como la tasa de remisión confirmada, que abarca todas las respuestas completas (Cr + CRH + CRI) en pacientes con AML. |
hasta 24 meses
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Evaluación de la duración de la respuesta a la monoterapia HPB-092 en pacientes con AML.
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Evaluado por la duración de la respuesta (DOR) a la monoterapia HPB-092 en pacientes con AML.
El DOR se define como el tiempo desde la primera documentación de una respuesta completa (CR, CRH o CRI) hasta la primera aparición de progresión o recaída de la enfermedad en pacientes con AML.
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Hasta 24 meses
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Evaluación del tiempo de respuesta a la monoterapia HPB-092 en pacientes con AML.
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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El tiempo de respuesta (TTR) se define como la duración del inicio de la monoterapia HPB-092 hasta la primera documentación de una respuesta clínica (incluidas CR, CRH o CRI) en pacientes con AML.
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Hasta 24 meses
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Determinación de la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de la monoterapia HPB-092 en pacientes con AML.
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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La dosis de fase 2 recomendada (RP2D) se determinará durante la reunión de revisión de cohortes, teniendo en cuenta todos los aspectos de seguridad, tolerabilidad, actividad biológica, farmacocinética y eficacia preliminar dentro de la población de ensayos.
El objetivo de establecer un RP2D es identificar una dosis y un cronograma que optimice el potencial de beneficio clínico al tiempo que minimiza el riesgo de toxicidad en pacientes con AML.
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Hasta 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jianxiang Wang, MD, Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Procesos Patológicos
- Neoplasias
- Enfermedades Neuromusculares
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades neurodegenerativas
- Anomalías congénitas
- Leucemia Mieloide
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Leucemia
- Malformaciones del Sistema Nervioso
- Polineuropatías
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Reaparición
- Leucemia Mieloide Aguda
- Neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias
Otros números de identificación del estudio
- HPB-092-CN101
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .