재발 및 내화성 급성 골수 백혈병 치료를위한 HPB-092
HPB-092의 1 상 용량 에스컬레이션 및 확장 연구를위한 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 예비 효능을 재발 또는 내화성 급성 골수성 백혈병 (RR-AML) 환자의 예비 효능을 평가합니다.
HPB-092는 승인 된 FLT3 억제제에 대한 비슷한 또는 우수한 효능을 갖는 FMS- 유사 티로신 키나제 3 (FLT3) 돌연변이 체를 효과적으로 억제하고 개선 된 선택성을 보여주고 잠재적으로 독성을 감소시킨다. 인터루킨 -1 수용체-관련 키나제 4 (IRAK4)의 고도로 선택적이고 강력한 억제는 재발 성 또는 내화성 급성 골수성 백혈병 (RR-AML) 환자의 치료 효능 및 내구성을 향상시킬 수있는 추가 치료 적 이점을 제공 할 수 있으며,이 집단에서 임상 결과를 더욱 개선시킬 수있다. HPB-092는 또한 전임상 연구에서는 주요 위험이없는 유리한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다.
PHAS 1 연구 개요 :
- 이것은 RR-AML 환자의 단일 요법으로서 구강 HPB-092의 안전성과 효능을 평가하기위한 다기관, 오픈 라벨, 1 단계 연구입니다.
- 이 연구는 안전, 내약성, 약동학 (PK), 약력학 (PD) 및 예비 효능을 평가하는 것을 목표로합니다.
- 두 부분으로 구성됩니다. 용량 에스컬레이션의 경우 파트 A 및 단일 또는 다중 용량을 포함하는 용량 팽창에 대한 파트 B.
- 세계 보건기구 (WHO) 2022 기준에 따라 환자는 형태 학적으로 문서화 된 RR-AML로 진단되어야합니다.
- 기준 평가는 FLT3 돌연변이를 갖는 RR-AML, SF3B1 및 U2AF1의 스플 라이스 좀 돌연변이 및 연구 전반에 걸쳐 모니터링 될 다른 바이오 마커를 포함 할 것이다.
연구 개요
상세 설명
HPB -092- FLT3 및 IRAK4의 새로운 이중 선택적 키나제 억제제 :
다수의 FLT3 억제제는 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 임상 적 사용을 위해 승인되었다. 그러나 많은 환자들이 독성과 저항으로 인해 이러한 요법으로부터 혜택을받지 않습니다. IRAK4는 선천성 면역 신호 전달에 관여하는 세린/트레오닌 키나제입니다. IRAK4-particular의 과발현, 특히 긴 이소 형 (IRAK4-L)은 대부분의 AML 사례에서 일반적이며 FLT3 억제제에 대한 열악한 예후 및 저항과 관련이 있으며, 이는 FLT3 및 IRAK4의 이중 억제가 치료 적 이점을 제공 할 수 있음을 시사한다.
HPB-092는 FLT3 및 IRAK4의 효과적인 이중 억제제이며, 높은 선택성, 유리한 흡수, 분포, 신진 대사 및 배설 (ADME) 특성뿐만 아니라 강한 항 백혈병 효능을 나타냅니다. 또한 기존 FLT3 억제제와 비교하여 비 임상 연구에서 더 넓은 안전 윈도우가 있습니다. RR-AML 환자, 특히 기존 FLT3 억제제에 대한 내성이있는 환자의 충족되지 않은 의학적 요구를 해결할 수있는 잠재력을 고려할 때, HPB-092는 추가 임상 조사를 보증합니다.
기본 목표 및 종말점 :
이 1 단계 연구의 주요 목표는 RR-AML 환자에서 HPB-092 단일 요법의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다. 1 차 종점에는 부작용 (AES), 처리 응급 부작용 (TEAES), 용량 제한 독성 (DLT) 및 최대 내성 용량 (MTD)의 평가가 포함됩니다.
보조 목표 :
이 1 단계 연구의 2 차 목표는 다음과 같습니다.
- HPB-092의 약동학 적 프로파일을 특성화합니다.
- HPB-092의 최소 안전 용량 및 생물학적으로 유효한 용량 (BED)을 결정합니다.
- HPB-092의 다양한 용량 수준의 항-수혈 활성을 평가합니다.
- RR-AML 환자에서 HPB-092의 권장 상 2 용량 (RP2D)을 확립하기 위해.
탐색 적 목표 :
탐색 적 목표는 AML 환자에서 HPB-092에 대한 반응을 예측하기 위해 잠재적 인 바이오 마커의 식별을 포함하여 HPB-092의 임상 약리학에 중점을 둘 것이다.
파트 A 투약 프로토콜 :
HPB-092는 태블릿 형태로 제공되며, 10과 40 밀리그램 (mg)의 두 가지 강점이 있습니다. 용량 에스컬레이션의 부분 A에서, 출발 용량은 매일 2 회 (입찰) 투여되며, 후속 용량 에스컬레이션은 최대 5 가지 용량 수준까지 계획되어있다. 이 접근법은 Part B 용량 팽창 코호트에 대한 권장 팽창 선량 (빨간색)을 결정하는 것을 목표로합니다. 각각의 치료주기는 28 일 동안 지속되며 조사자에 의해 결정된 바와 같이 DLT 또는 기타 독성이 없을 때 반복 될 수있다. 연구 치료로부터 임상 적 이점을 얻는 환자는 연구 약물의 개시에서 또는 하나 이상의 치료 중단 기준이 충족 될 때까지 최대 2 년 동안 계속 될 수 있습니다.
각각의 용량 에스컬레이션 코호트에서, RR-AML 환자는 지정된 용량에 등록 될 것이다. 선량 에스컬레이션은 수정 된 3+3 규칙을 따릅니다. 첫 번째주기 동안 DLT가 평가됩니다. 코호트 검토 회의에서 현재 용량의 안전성이 확인 되 자마자 다음 복용량 수준으로의 에스컬레이션이 발생합니다. 각 환자에게 투여 된 HPB-092의 용량 및 일정은 각주기마다 적절한 형태로 문서화됩니다.
파트 B 투약 프로토콜 :
최대 3 가지 용량 수준으로 구성된 Part B 확장은 파트 A에서 결정된 최대 내약 용량 (MTD)을 기반으로 권장되는 확장 복용량 (MTD)이 확립되면 시작됩니다. (RP2D). RP2D는 시험 집단에서 안전, 내약성, 생물학적 활동, 약동학 및 예비 효능의 모든 측면을 고려하여 파트 B의 결과를 기반으로 코호트 검토 회의에 의해 검토 될 것입니다. RP2D의 의도는 II 상 연구에 권장 된 용량 수준 및 투약 간격을 확립하여 독성의 위험을 최소화하면서 임상 적 이점의 잠재력을 극대화하는 것입니다. 코호트 검토 회의는 2 단계 연구에 대한 적절한 RP2D 결정을 내리기 위해 이전에 탐구되거나 중간 용량 수준에서 추가 환자의 모집을 요청할 수 있습니다.
연구의 윤리적 행동 :
이 연구는 프로토콜, ICH 지침 및 임상 연구 행위에 관한 해당 규정에 따라 수행 될 것입니다. 또한 헬싱키 선언에서 파생 된 윤리적 원칙을 준수 할 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: YONG GUO, MD
- 전화번호: +8613480793536
- 이메일: yong.guo@polymedbiopharma.com
연구 연락처 백업
- 이름: He Zhou, MD/PhD
- 이메일: he.zhou@polymedbiopharma.com
연구 장소
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Tianjin, 중국, 300020
- 모병
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
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연락하다:
- Mingyuan Sun, MD
- 이메일: sunmingyuan@ihcams.ac.cn
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준 :
환자는 연구에 등록 할 수 있도록 다음 포함 기준을 모두 충족해야합니다.
환자는 세계 보건기구 (WHO) 2022 기준에 따라 형태 학적으로 문서화 된 재발 또는 내화성 급성 골수성 백혈병 (AML)의 진단을 받아야하며 다음 조건 중 하나를 충족해야합니다.
재발 성 질환 : 골수 폭발 ≥ 5%; 또는 적어도 일주일 간격으로 복용 한 적어도 2 개의 개별 샘플에서 말초 혈액에서의 폭발이 다시 나타납니다. 또는 외부 외 질환의 발달. 불응 성 질환 : 반응 랜드 마크에서 CR, CRH 또는 CRI를 달성하지 못하는 실패 (예 : 2 개의 집중 유도 요법 후), 예를 들어 정의 된 랜드 마크에 의한 완화를 달성하지 못한다.
- 환자는 프로토콜에 지정된 등록 전에 안정적인 수혈 요구 사항이 있어야합니다.
- 18 세 이상의 남성 또는 비 임신, 비 수유 여성 환자.
- 환자는 질병에 임상 적 이점이있는 다른 알려진 치료법에 적합하지 않습니다.
- 12 주 이상의 기대 수명 및 동부 협동 조합 종양학 그룹 (ECOG) 성능 상태 0 ~ 2.
- 신장 기능 : 혈청 크레아티닌 <1.5x 표준 방법 [Cockcroft-Gault 공식, 신장 질환 (MDRD) 방정식의식이 수정 또는 추정 된 사구체 파일 추정 속도 (EGFR) 계산을 사용하여 계산 된 정상 (ULN) 또는 추정 크레아티닌 클리어런스 ≥ 60 mL/분의 상한. 간 기능 : 환자가 1 차 질환 (≤3 × ULN)에 의해 간 관련이없는 한 총 혈청 빌리루빈 ≤1.5 × ULN; 및 환자가 간 전이 (≤5 x ULN)를 갖는 한 AST 및 ALT ≤2.5 × ULN. 심장 기능 : 심장 리그램 또는 Muga 스캔에 의해 측정 된 좌심실 배출 분획 (LVEF)> 50%.
- 이전 요법의 급성 효과는 조사자의 판단에 따라 안전 위험을 구성하지 않는 부작용 (AES)을 제외하고 CTCAE v5.0 당 기준선 심각도 또는 등급 ≤ 1으로 해결되어야합니다.
- 가임 잠재력의 여성의 경우 혈청 임신 검사는 등록 전 7 일 이내에 음성이어야합니다.
- 임신 위험에 처한 가임 잠재력을 가진 남성 및 여성 환자는 연구 전반에 걸쳐 적어도 두 가지 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야하며, 지정된 치료의 마지막 복용량 후에 적어도 90 일 (또는 지역 규정에 의해 필요한 경우 180 일)을 사용하는 데 동의해야합니다.
- 이전 치료에서 연구 시간에 이르기까지의 간격은 세포 독성 제 (블라스트 세포를 제어하기 위해 주어진 히드 록시 우레아 제외) 또는 사전 실험 제 또는 비 사이토 독성 제에 대해 적어도 5 개의 반감기에 대해 2 주 이상이어야합니다.
- 환자는 정보를 이해하고 기꺼이 서명 할 수있는 능력이 있어야합니다.
제외 기준 :
다음 특성/조건이있는 환자는 연구에 등록 할 수 없습니다.
- 급성 프로모션 백혈병 (APL) 또는 BCR-ABL- 양성 백혈병으로 진단.
- 환자는 지난 5 년 동안 프로토콜에 명시된 바와 같이 AML 이외의 악성 종양이있었습니다.
- 환자는 이전 치료로부터 ≥ 등급 2 (CTCAE v5.0에 따라)의 지속적인 비 용기 학적 독성을 갖는다.
- 프로토콜에 지정된 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)의 병력.
- 환자는 임상 적으로 활성 중추 신경계 (CNS) 백혈병을 앓고 있습니다.
- 환자는 전파 된 혈관 내 응고 (DIC) 이상이 있습니다.
- 프로토콜에 지정된 최근 수술 또는 방사선 요법.
- NYHA 분류에 따른 클래스 3 이상의 심각한 심부전, 또는 45%미만의 LVEF (Leve Centricular Ejection fraction) 또는 스크리닝시 450ms 미만의 Fridericia-aartrected QT 간격 (QTCF).
- 환자는 스크리닝시 저칼륨 혈증 또는 저 마그네슘 혈증이 있습니다.
- 환자는 프로토콜에 지정된 바와 같이 강한 억제제 또는 CYP3A4 또는 P- 당 단백질 (P-GP)의 유도제 인 약물로 치료해야합니다.
- 프로토콜에 지정된 활성 이식편 대주-호스트 질환 (GVHD) 및 면역 억제 치료.
- 프로토콜에 지정된 전신 코르티코 스테로이드 또는 면역 억제제의 사용.
- 환자는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), 활성 B 또는 C 또는 기타 활성 간 장애에 감염된 것으로 알려져 있습니다. 환자는 통제되지 않은 감염이 활발합니다.
- 환자는 조사자의 견해로는 환자를 연구 참여에 부적합하게 만드는 조건이 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: HPB -092 단일 요법 - 용량 에스컬레이션 및 확장
RR-AML 환자는 매일 HPB-092 정제 단일 요법 입찰을받습니다.
주기는 질병 진행 또는 허용 할 수없는 독성이없는 상태에서 28 일마다 반복됩니다.
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HPB-092는 연속 28 일 사이클에 걸쳐 매일 2 회 (입찰)로 촬영 한 경구 투여를위한 정제로 제형화됩니다.
이 신규 한 소분자는 FLT3 및 인터루킨 -1 수용체 관련 키나제 4 (IRAK4) 둘 다를 선택적으로 억제한다.
IRAK4는 톨-유사 수용체 (TLR) 및 인터루킨 -1 수용체 (IL-1R) 신호 전달 경로에서 중요한 역할을하며, 이는 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 기타 악성 종종에서 종종 조절된다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용 및 치료에 대한 부작용 [안전성 및 내약성]
기간: HPB-092 치료의 첫 번째 용량 (주기 1 일 1 일)에서 치료 완료 후 28 일까지 또는 연구에서 조기 종료 또는 철수 후 최대 24 개월의 기간
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부작용 (AES) 및 치료 응급 부작용 (TEAE)은 적어도 1 회 복용량의 HPB-092를받은 참가자의 수에 의해 측정됩니다.
모든 AES와 TEAE는 National Cancer Institute의 부작용에 대한 일반적인 용어 (CTCAE) 버전 5.0에 따라 평가되고보고됩니다.
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HPB-092 치료의 첫 번째 용량 (주기 1 일 1 일)에서 치료 완료 후 28 일까지 또는 연구에서 조기 종료 또는 철수 후 최대 24 개월의 기간
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용량 제한 독성 [안전성 및 내약성]
기간: 첫 번째주기의 1-28 일 (각주기는 28 일입니다)
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용량 제한 독성 (DLT)은 RR-AML 환자에서 HPB-092의 첫 번째주기 (1-28 일)에 기초하여 결정될 것이다.
복용량 에스컬레이션 결정에 대한 DLT의 검토는 완료된 용량 수준에 대해 수행됩니다.
복용량 에스컬레이션 결정은 사이클 1 (1-28 일)을 완료하거나 사이클 1 (1-28 일)의 의심되는 DLT로 인해 중단 된 모든 피험자에 대한 완전한 안전 데이터 검토가 필요합니다.
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첫 번째주기의 1-28 일 (각주기는 28 일입니다)
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최대 내약성 용량 [안전성 및 내약성]
기간: 첫 번째주기의 1-28 일 (각주기는 28 일입니다)
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최대 내성 용량 (MTD)은 6 개의 평가 가능한 RR-AML 대상 (≤33%) 중 ≤1이 사이클 1 (1-28 일) 동안 DLT를 경험하는 가장 높은 용량 수준으로 정의됩니다.
주어진 용량 수준에서 ≥2 DLT가 발생하면, 이전 용량은 MTD 확인을 위해 6 개의 추가 대상으로 확장됩니다.
모든 대상은 평가할 수 있도록 DLT 관찰 기간 (주기 1, 1-28 일)을 완료해야합니다. 비 DLT 이유로 인한 조기 중단이 대체됩니다.
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첫 번째주기의 1-28 일 (각주기는 28 일입니다)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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AML 환자에서 최대 혈장 농도 (CMAX)에 의해 측정 된 HPB-092의 약동학 적 (PK) 파라미터의 특성.
기간: 최대 24 개월
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AML 환자의 최대 혈장 농도 (CMAX)
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최대 24 개월
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AML 환자에서 최대 혈장 농도 (TMAX)까지의 시간으로 측정 된 HPB-092의 약동학 적 (PK) 파라미터의 특성화
기간: 최대 24 개월
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AML 환자의 최대 혈장 농도 (TMAX)까지의 시간
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최대 24 개월
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AML 환자에서 혈장 농도 대 시간 곡선 (AUC) [0-24] 하에서 면적에 의해 측정 된 HPB-092의 약동학 적 (PK) 파라미터의 특성화
기간: 최대 24 개월
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AML 환자의 혈장 농도 시간 곡선 하의 영역
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최대 24 개월
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AML 환자에서 혈장 농도 대 시간 곡선 (AUC) [0-inf] 하에서 면적에 의해 측정 된 HPB-092의 약동학 적 (PK) 파라미터의 특성화
기간: 최대 24 개월
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AML 환자의 혈장 농도 시간 곡선 아래 영역
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최대 24 개월
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AML 환자에서 혈장 말단 제거 반감기 (T1/2)에 의해 측정 된 HPB-092의 약동학 적 (PK) 파라미터의 특성화
기간: 최대 24 개월
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AML 환자의 혈장 말기 제거 반감기 (T1/2)
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최대 24 개월
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AML 환자에서 혈장 제거 (CL)에 의해 측정 된 HPB-092의 약동학 적 (PK) 파라미터의 특성.
기간: 최대 24 개월
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AML 환자에서 HPB-092의 클리어런스 (CL)의 계산, 곡선 (AUC) 및 투여 된 용량 하의 혈장 약물 농도 시간 곡선 영역에 의해 결정됩니다.
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최대 24 개월
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AML 환자에서 HPB-092 단일 요법에 대한 임상 반응의 효능 평가.
기간: 최대 24 개월
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치료 대응에 대한 정의는 ELN (European Leukemianet)을 대신하여 국제 전문가 패널의 성인의 AML 진단 및 관리에 대한 2022 권장 사항을 따릅니다. AML 환자에서 HPB-092 단일 요법에 대한 임상 적 반응은 다음과 같은 결과 중 하나를 달성하는 환자의 백분율을 결정함으로써 평가 될 것이다 : 완전한 완화 (CR), 부분 혈액 학적 회복 (CRH)을 통한 완전한 완화, 불완전한 혈액 회복 (CRI)을 통한 완전한 완화. 질병 통제율 (DCR)은 AML 환자의 모든 완전한 반응 (CR + CRH + CRI)을 포함하여 확인 된 완화율로 정의됩니다. |
최대 24 개월
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AML 환자의 HPB-092 단일 요법에 대한 반응 기간의 평가.
기간: 최대 24 개월
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AML 환자에서 HPB-092 단일 요법에 대한 반응 기간 (DOR)에 의해 평가된다.
DOR은 AML 환자에서 질병 진행 또는 재발의 첫 번째 발생까지 완전한 반응 (CR, CR 또는 CRI)의 첫 번째 문서화에서 시간으로 정의됩니다.
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최대 24 개월
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AML 환자의 HPB-092 단일 요법에 대한 반응 시간의 평가.
기간: 최대 24 개월
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응답 시간 (TTR)은 HPB-092 단일 요법의 개시에서 AML 환자에서 임상 반응 (CR, CRH 또는 CRI 포함)의 첫 번째 문서화까지의 지속 시간으로 정의됩니다.
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최대 24 개월
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AML 환자에서 HPB-092 단일 요법의 권장 상 2 용량 (RP2D)의 결정.
기간: 최대 24 개월
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권장 2 상 용량 (RP2D)은 코호트 검토 회의에서 안전, 내약성, 생물학적 활동, 약동학 및 시험 개체수 내에서 예비 효능의 모든 측면을 고려하여 결정됩니다.
RP2D를 확립하는 목표는 AML 환자의 독성 위험을 최소화하면서 임상 적 이점의 가능성을 최적화하는 용량 및 일정을 식별하는 것입니다.
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최대 24 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Jianxiang Wang, MD, Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Tianjin, China
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- HPB-092-CN101
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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