アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害薬による治療後に進行した転移性去勢抵抗性前立腺癌患者におけるパクリチニブ (POSTPONE)

対象基準：

I. スクリーニング対象となる条件：

1. 18歳以上の患者。
2. 組織学的または細胞学的に確認された前立腺腺癌。
3. 骨シンチグラフィ、CT/MRI、および/またはPSMA PET検査のいずれかで文書化された転移性疾患の現在の証拠を有すること。

4. アンドロゲン除去療法（ADT）（または両側睾丸摘出後）施行中に、かつ転移性ホルモン感受性前立腺癌（HSPC）（mHSPCまたはnmHSPC）またはmCRPCに対して少なくとも1つのアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤（ARSI）（例：アビラテロンアセテート、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）の治療中または治療後に疾患進行が認められること。

   a. 注記：参加者はHSPCに対してアビラテロンアセテートとドセタキセル、またはダロルタミドとドセタキセルを受けたことがあってもよい。 ただし、参加者はドセタキセルを6サイクルまでしか受けておらず、ドセタキセル投与中に放射線学的疾患進行が認められていないこと。 疾患進行は前立腺癌作業部会3（PCWG3）ガイドラインに基づくPSA進行または放射線学的進行でありうる。

5. スクリーニング時血清テストステロン＜50 ng/dL。
6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Statusグレード0-1またはKarnofsky Performance Status ≥70。
7. 既往のjanus kinase2（JAK2）阻害剤治療なし。
8. 心エコーまたは多門式心プール造影（MUGA）検査による左心室心駆出率≥50%。

9. スクリーニング時の以下の検査値で定義される適切な臓器機能：

   1. 血清アスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）、血清アラニンアミノ基転移酵素（ALT）および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）＜2.5×正常上限（ULN）。
   2. 総血清ビリルビン≤1.5×ULN。 ギルバート症候群の対象者では、総ビリルビン＞1.5×ULNの場合、直接ビリルビンと間接ビリルビンを測定し、直接ビリルビン≤1.5×ULNの場合に対象者が適格となる可能性あり）。
   3. 血清カリウム≥3.5 mmol/L。 補充と再スクリーニングは可。
   4. Cockroft-Gault式による推算糸球体濾過量（GFR）＞45 ml/分。
   5. 輸血および/または増殖因子投与から3か月以内で独立した血小板数≥100,000/mL。
   6. 輸血および/または増殖因子投与から3か月以内で独立したヘモグロビン≥9.0 g/dL。
   7. 絶対好中球数≥500/μL。
   8. 血清アルブミン≥3.0 g/dL。
   9. プロトロンビン時間（PT）/国際標準化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）≤1.5 ULNで定義される適切な凝固能。

10. 外科的に不妊化されている場合（すなわち、精管切除後状態）でも、男性患者は以下に同意すること：

    a. 研究期間全体および研究薬最終投与後30暦日を通じて、妊娠可能な女性と性交する場合、効果的なバリア避妊法および別の効果的な避妊方法を実践すること

11. 文書化されたインフォームドコンセントを理解し、署名する意思があること。

II. 治療対象となる条件：

1. 患者は上記のすべてのスクリーニング基準を満たすこと。
2. 患者は、既往に放射線照射されていない軟組織からの新鮮コア生検または切除生検による腫瘍組織を提供すること。 既往の放射線照射部位で進行している腫瘍からのサンプルは可。 骨のみまたは骨優位疾患の参加者は骨生検サンプルを提供してもよい。 腫瘍サンプルは治療開始30日以内に採取されたものであること。
3. STAT5活性化レベルが高くなければならず、陽性STAT5活性化状態は、治療開始30日以内に得られた組織において癌細胞の5%超で検出可能な核内局在Stat5と定義される。

除外基準：

1. 患者の前立腺癌コア生検で陽性STAT5活性化状態を有さない。
2. パクリチニブによる既往治療歴。
3. 無作為化前28日以内の治験薬使用。
4. サイクル1デイ1の7日前以内または薬剤の5半減期のいずれか長い期間内の他の禁止薬剤使用。
5. 治療開始14日以内の強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤による全身治療。
6. 管理不良の高血圧。
7. ベースライン時の重度肝障害（Child-Pugh分類BおよびC）。
8. 管理されていない併存疾患（活動性感染症、精神疾患、または研究要件の遵守を制限する社会的状況など）。
9. 10mgプレドニゾン/プレドニゾロン相当量/日を超えるコルチコステロイド投与を必要とする慢性疾患。
10. 治療開始前3か月以内のNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v5.0グレード≥2で定義される有意な最近の出血歴（誘因事象（例：手術、外傷、損傷）による場合を除く）。
11. 治療開始14日以内の出血リスクを増加させる薬剤（抗凝固剤（ワルファリン、直接経口抗凝固剤など）、抗血小板剤（アスピリン≤100mg/日を除く）、抗血管内皮増殖因子（抗VEGF）剤、およびCOX-1阻害非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）の日常的使用）による全身治療。
12. 治療開始14日以内のQT間隔延長を引き起こす可能性のある薬剤による全身治療。 薬剤の半減期5回分以上の休薬期間が治療開始前に確保される場合、治験責任医師の承認により短い休薬期間が許可されうる。
13. 治療デイ1前6か月以内のCTCAE v5.0グレード≥2心臓疾患の既往。無症候性グレード2非不整脈性心血管疾患の患者は、安定しており患者安全性に影響を与えない可能性が高い場合、治験責任医師の承認により対象とすることが検討されうる。
14. Fridericiaの立方根公式による心拍数補正QT間隔（QTcF）延長＞450ms、またはQT間隔延長リスクを増加させる他の因子（例：心不全、低カリウム血症［補正に抵抗性持続する血清カリウム＜3.0 mEq/Lと定義］）、または長QT間隔症候群の既往。
15. ニューヨーク心臓協会分類II、III、またはIVのうっ血性心不全。
16. 経口薬剤吸収を妨げうる活動性胃腸または代謝性疾患。
17. 活動性または管理不良の炎症性または慢性機能性腸障害（クローン病、炎症性腸疾患、慢性下痢、または慢性便秘など）。
18. 治療開始前3年以内の他の悪性腫瘍（根治治療された基底細胞癌または有棘細胞癌を除く）。
19. 治療医の判断により研究要件の遵守を制限する、管理されていない併存疾患（進行中の活動性感染症、精神疾患、または社会的状況などを含むがこれらに限定されない）。
20. ヒト免疫不全ウイルス血清陽性既知。
21. 活動性A型、B型、またはC型肝炎ウイルス感染既知。