Pacritinib bij deelnemers met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom dat is gevorderd tijdens of na eerdere behandeling met androgenreceptorsignaleringsremmers (POSTPONE)

Inclusiecriteria:

I. Om in aanmerking te komen voor screening:

1. Patiënten van ≥ 18 jaar.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom.
3. Huidig bewijs van gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd door botscan, CT/MRI en/of PSMA PET-scan

4. Ziekte die progressief was tijdens androgenendeprivatietherapie (ADT) (of na bilaterale orchidectomie) en tijdens of na behandeling met ten minste één androgenreceptor-signaleringsremmer (ARSI) (bijv. abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) voor hormoongevoelige prostaatkanker (HSPC) (mHSPC of nmHSPC) of mCRPC.

   a. Opmerking: Deelnemers kunnen abirateronacetaat en docetaxel of darolutamide en docetaxel hebben gekregen voor HSPC. Echter, deelnemers mogen niet meer dan 6 cycli docetaxel hebben gehad en geen radiologische ziekteprogressie hebben gehad tijdens docetaxel. Ziekteprogressie kon gebaseerd zijn op prostaat-specifiek antigeen (PSA) of radiologische progressie volgens de Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)-richtlijnen.

5. Screeningsserumtestosteron < 50 ng/dL.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Performance Status graad 0-1 of Karnofsky Performance Status ≥ 70
7. Geen eerdere januskinase2 (JAK2)-remmerbehandeling.
8. Linkerventrikel cardiale ejectiefractie van ≥ 50% bepaald door echocardiogram of multigated acquisition (MUGA)-scan.

9. Voldoende orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

   1. Serum aspartaataminotransferase (AST), serumglutamaat-oxaloacetaat-transaminase (SGOT), serumalanine-aminotransferase (ALT) en serumglutamaat-pyruvaat-transaminase (SGPT) < 2,5 x bovenste limiet van normaal (ULN).
   2. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN. Bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, als totaal bilirubine >1,5 × ULN is, meet direct en indirect bilirubine en als direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN is, kan de proefpersoon in aanmerking komen).
   3. Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Supplementatie en herscreening is toegestaan.
   4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 45 ml/min berekend met de Cockroft-Gault-vergelijking.
   5. Plaquetten ≥ 100.000/mL onafhankelijk van transfusie en/of groeifactoren binnen drie maanden
   6. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL onafhankelijk van transfusie en/of groeifactoren binnen drie maanden
   7. Absoluut neutrofielentelling ≥ 500/µL.
   8. Serumalbumine ≥ 3,0 g/dL.
   9. Voldoende stolling gedefinieerd door protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) en PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende:

    a. Effectieve barrière-anticonceptie en een andere effectieve methode van geboortebeperking toepassen als hij seks heeft met een vrouw in de vruchtbare leeftijd gedurende de gehele studieduur en tot 30 kalenderdagen na de laatste dosis van het onderzoekmiddel

11. Vermogen om een schriftelijk informed consent-document te begrijpen, en de bereidheid dit te ondertekenen.

II. Om in aanmerking te komen voor behandeling:

1. Patiënten moeten voldoen aan alle hierboven beschreven screeningcriteria.
2. Patiënten moeten tumormateriaal verstrekken van een verse core- of excisiebiopsie van weke delen die niet eerder zijn bestraald. Monsters van tumoren die progressief zijn op een eerdere bestralingsplaats zijn toegestaan. Deelnemers met alleen bot- of bot-predominante ziekte kunnen een botbiopsiemonster verstrekken. Een tumormonster moet worden verkregen binnen 30 dagen voor behandeling.
3. STAT5-activeringsniveaus moeten hoog zijn, met positieve STAT5-activeringsstatus gedefinieerd als detecteerbaar genucleariseerd Stat5 in >5% van de kankercellen uit weefsel verkregen binnen 30 dagen voor behandeling.

Exclusiecriteria:

1. Patiënt heeft geen positieve STAT5-activeringsstatus in PC-corebiopten.
2. Eerder behandeld met pacritinib.
3. Gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 28 dagen voor randomisatie.
4. Gebruik van andere verboden medicatie binnen zeven dagen voor Cyclus 1, Dag 1 of 5x halfwaardetijd van het geneesmiddel, whichever langer is.
5. Systemische behandeling met een sterke CYP3A4-remmer of -inductor binnen 14 dagen voor start van de behandeling.
6. Ongecontroleerde hypertensie.
7. Baseline ernstig leverfunctiestoornis (Child-Pugh Klasse B & C).
8. Een niet-gecontroleerde intercurrente ziekte, zoals actieve infectie, psychiatrische aandoening, of sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken.
9. Chronische medische aandoening die een hogere dosis corticosteroid vereist dan een equivalent van 10 mg prednison/prednisolon per dag.
10. Significante recente bloedinggeschiedenis, gedefinieerd als National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Graad ≥ 2 binnen drie maanden voor start van de behandeling, tenzij veroorzaakt door een uitlokkende gebeurtenis (bijv. chirurgie, trauma, of letsel).
11. Systemische behandeling met medicatie die het risico op bloedingen verhoogt, inclusief anticoagulantia (warfarine, direct werkende orale anticoagulantia, etc.), antitrombocytenmiddelen (behalve aspirine doseringen van ≤ 100 mg/dag), anti-vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) middelen, en dagelijks gebruik van COX-1 remmende niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) binnen 14 dagen voor start van de behandeling.
12. Systemische behandeling met medicatie die het QT-interval kan verlengen binnen 14 dagen voor start van de behandeling. Kortere wash-outperiodes kunnen worden toegestaan met goedkeuring van de PI, mits de wash-outperiode ten minste vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel is vóór start van de behandeling.
13. Elke geschiedenis van CTCAE v5.0 Graad ≥ 2 cardiale aandoeningen binnen zes maanden voor behandeling Dag 1. Patiënten met asymptomatische Graad 2 niet-dysritmie cardiovasculaire aandoeningen kunnen in aanmerking worden genomen voor inclusie, met goedkeuring van de hoofdonderzoeker, indien stabiel en onwaarschijnlijk de patiëntveiligheid te beïnvloeden.
14. QT gecorrigeerd voor hartslag volgens Fridericia's derdemachtsformule (QTcF) verlenging > 450 ms of andere factoren die het risico op QT-intervalverlenging verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium < 3,0 mEq/L dat persisteert en refractair is voor correctie]), of geschiedenis van lang QT-interval syndroom.
15. New York Heart Association Klasse II, III, of IV congestief hartfalen.
16. Actieve gastro-intestinale of metabole aandoening die de absorptie van orale medicatie kan verstoren.
17. Actieve of ongecontroleerde inflammatoire of chronische functionele darmaandoening, zoals de ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekte, chronische diarree, of chronische constipatie.
18. Andere maligniteit binnen drie jaar voor start van de behandeling, anders dan curatief behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
19. Ongecontroleerde intercurrente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie, psychiatrische aandoening, of sociale situatie die, naar het oordeel van de behandelend arts, de naleving van studievoorwaarden zou beperken.
20. Bekende seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus.
21. Bekende actieve hepatitis A, B, of C virusinfectie.