Pacritinib hos deltagare med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som fortskred under eller efter tidigare behandling med androgenreceptorsignaleringshämmare (POSTPONE)

Inklusionskriterier:

I. För att vara berättigad till screening:

1. Patienter i åldern ≥ 18 år.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad prostatacanceradenom.
3. Aktuell evidens för metastatisk sjukdom dokumenterad av antingen skelettscintigrafi, CT/MRT och/eller PSMA PET-skanning

4. Har sjukdom som fortskridit under androgen deprivationsterapi (ADT) (eller efter bilateral orkiektomi) och under eller efter behandling med minst en androgenreceptorsignaleringshämmar (ARSI) (t.ex. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) för metastatisk hormonkänslig prostatacancer (HSPC) (mHSPC eller nmHSPC) eller mCRPC.

   a. Obs: Deltagare kan ha fått abirateronacetat och docetaxel eller darolutamid och docetaxel för HSPC. Deltagare får dock inte ha fått mer än 6 cykler docetaxel och får inte ha haft radiologisk sjukdomsprogress under docetaxelbehandling. Sjukdomsprogress kan vara PSA-baserad eller radiologisk progression enligt Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) riktlinjer.

5. Screeningsvärde för testosteron i serum < 50 ng/dL.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Prestandastatus grad 0-1 eller Karnofsky Prestandastatus ≥ 70
7. Ingen tidigare behandling med januskinas2 (JAK2)-hämmare.
8. Vänsterkammarens ejektionsfraktion ≥ 50% vid ekokardiografi eller MUGA-skanning.

9. Tillräcklig organfunktion enligt följande laboratorievärden vid screening:

   1. AST (aspartataminotransferas), SGOT, ALT (alaninaminotransferas) och SGPT < 2,5 x övre referensgränsen (ULN).
   2. Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN. Vid Gilberts syndrom, om totalt bilirubin är >1,5 × ULN, mät direkt och indirekt bilirubin och om direkt bilirubin är ≤ 1,5 × ULN kan deltagaren vara berättigad).
   3. Kalium i serum ≥ 3,5 mmol/L. Supplementering och om-screening är tillåtet.
   4. Uppskattad GFR > 45 ml/min med Cockroft-Gault-ekvationen.
   5. Trombocyter ≥ 100 000/mL oberoende av transfusion och/eller tillväxtfaktorer inom tre månader
   6. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL oberoende av transfusion och/eller tillväxtfaktorer inom tre månader
   7. Absolut neutrofilt antal ≥ 500/µL.
   8. Albumin i serum ≥ 3,0 g/dL.
   9. Tillräcklig koagulering definierad av PT/INR och PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Manliga patienter, även kirurgiskt sterilisera (dvs. status post-vasektomi), måste gå med på ett av följande:

    a. Tillämpa effektiv barriärprevention och en annan effektiv preventivmetod om han har sex med en kvinna i fertil ålder under hela studieperioden och genom 30 kalenderdagar efter sista dosen av studieläkemedlet

11. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtyckesdokument och vilja att underteckna det.

II. För att vara berättigad till behandling:

1. Patienter måste uppfylla alla ovan beskrivna screeningskriterier.
2. Patienter måste tillhandahålla tumörvävnad från en färsk biopsi från mjukvävnad som inte tidigare bestrålats. Prov från tumörer som progresserar på en tidigare bestrålningsplats är tillåtna. Deltagare med enbart skelettmetastaser eller skelettdominerande sjukdom kan tillhandahålla ett benbiopsiprov. Ett tumörprov måste erhållas inom 30 dagar från behandlingsstart.
3. STAT5-aktiveringsnivåer måste vara höga, med positiv STAT5-aktiveringsstatus definierad som detekterbar nukleär lokaliserad Stat5 i >5% av cancerceller från vävnad erhållen inom 30 dagar från behandlingsstart.

Exklusionskriterier:

1. Patienten har inte positiv STAT5-aktiveringsstatus i prostatabiopsier.
2. Tidigare behandlad med pacritinib.
3. Användning av investigella läkemedel inom 28 dagar före randomisering.
4. Användning av andra förbjudna läkemedel inom sju dagar före Cykel 1, Dag 1 eller 5 x läkemedlets halveringstid, beroende på vilket som är längst.
5. Systemisk behandling med stark CYP3A4-hämmare eller -inducerare inom 14 dagar före behandlingsstart.
6. Okontrollerad hypertoni.
7. Basal svår leversvikt (Child-Pugh klass B & C).
8. En samtidig sjukdom som inte är kontrollerad, såsom aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa följsamheten till studiekraven.
9. Något kroniskt medicinskt tillstånd som kräver en högre dos kortikosteroid än motsvarande 10 mg prednisolon per dag.
10. Signifikant blödningshistorik under de senaste tre månaderna, definierad som NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 inom tre månader före behandlingsstart, om inte utlöst av en specifik händelse (t.ex. kirurgi, trauma eller skada).
11. Systemisk behandling med läkemedel som ökar blödningsrisk, inklusive antikoagulantia (warfarin, direkt oral antikoagulantia etc.), antitrombocyter (förutom acetylsalicylsyra i doser ≤ 100 mg/dag), anti-VEGF-läkemedel och daglig användning av COX-1-hämmande NSAID inom 14 dagar före behandlingsstart.
12. Systemisk behandling med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet inom 14 dagar före behandlingsstart. Kortare utvaskningsperioder kan tillåtas med godkännande av huvudprövningsledaren, förutsatt att utvaskningsperioden är minst fem halveringstider före behandlingsstart.
13. Någon historik av CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hjärtrelaterade tillstånd inom sex månader före behandlingsdag 1. Patienter med asymptomatisk Grad 2 icke-arytmiska kardiovaskulära tillstånd kan övervägas för inklusion med huvudprövningsledarens godkännande om tillståndet är stabilt och osannolikt att påverka patientsäkerheten.
14. QTcF-förlängning > 450 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-intervallförlängning (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi [definierad som kalium i serum < 3,0 mEq/L som är ihållande och refraktärt mot korrigering]), eller historik för långt QT-intervall-syndrom.
15. New York Heart Association klass II, III eller IV kongestiv hjärtsvikt.
16. Aktivt gastrointestinalt eller metabolt tillstånd som kan störa absorption av oral medicin.
17. Aktiv eller okontrollerad inflammatorisk eller kronisk funktionell tarmsjukdom, såsom Crohns sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré eller kronisk förstoppning.
18. Annan malignitet inom tre år före behandlingsstart, förutom kurativt behandlad bascell- eller skivepitelcancer i huden
19. Okontrollerad samtidig sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom eller social situation som, enligt behandlande läkares bedömning, skulle begränsa följsamheten till studiekraven.
20. Känd seropositivitet för humant immunbristvirus.
21. Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-virusinfektion.