Pacritinib u uczestników z przerzutowym opornym na kastrację rakiem prostaty, który postępował w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu inhibitorami sygnalizacji receptorów androgenowych (POSTPONE)

Kryteria włączenia:

I. Aby kwalifikować się do badań przesiewowych:

1. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierczony gruczolakorak prostaty.
3. Obecne potwierdzenie choroby przerzutowej udokumentowane za pomocą scyntygrafii kości, TK/MRI i/lub skanu PSMA PET

4. Choroba, która postępowała podczas terapii deprywacji androgenów (ADT) (lub po obustronnej orchidektomii) oraz w trakcie lub po leczeniu co najmniej jednym inhibitorem szlaku sygnałowego receptora androgenowego (ARSI) (np. octan abirateronu, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty (HSPC) z przerzutami (mHSPC lub nmHSPC) lub mCRPC.

   a. Uwaga: Uczestnicy mogli otrzymywać octan abirateronu i docetaksel lub darolutamid i docetaksel w leczeniu HSPC. Jednak uczestnicy nie mogli otrzymać więcej niż 6 cykli docetakselu i nie mogli mieć radiologicznej progresji choroby podczas przyjmowania docetakselu. Progresja choroby mogła być oparta na antygenie swoistym prostaty (PSA) lub radiologiczna progresja zgodnie z wytycznymi Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3).

5. Testosteron w surowicy w badaniach przesiewowych < 50 ng/dL.
6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w stopniu 0-1 lub stan sprawności wg Karnofsky'ego ≥ 70
7. Brak wcześniejszego leczenia inhibitorem kinazy janus 2 (JAK2).
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanie wielozastawkowym (MUGA).

9. Prawidłowa funkcja narządów określona następującymi wartościami laboratoryjnymi w badaniach przesiewowych:

   1. Asparaginianowa transaminaza w surowicy (AST), transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT), alaninowa transaminaza w surowicy (ALT) i transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT) < 2,5 x górna granica normy (ULN).
   2. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x ULN. U osób z zespołem Gilberta, jeśli całkowita bilirubina jest >1,5 × ULN, należy zmierzyć bilirubinę bezpośrednią i pośrednią, a jeśli bilirubina bezpośrednia jest ≤ 1,5 × ULN, osoba może być uprawniona).
   3. Potas w surowicy ≥ 3,5 mmol/L. Dopuszcza się suplementację i ponowne badania przesiewowe.
   4. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 45 ml/min przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta.
   5. Płytki krwi ≥ 100 000/mL niezależnie od transfuzji i/lub czynników wzrostu w ciągu trzech miesięcy
   6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL niezależnie od transfuzji i/lub czynników wzrostu w ciągu trzech miesięcy
   7. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 500/µL.
   8. Albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dL.
   9. Prawidłowa koagulacja określona przez czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Pacjenci płci męskiej, nawet po chirurgicznej sterylizacji (tj. po wazektomii), muszą zgodzić się na jedno z poniższych:

    a. Stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej i innej skutecznej metody kontroli urodzeń, jeśli współżyje z kobietą w wieku rozrodczym przez cały okres badania i przez 30 dni kalendarzowych po podaniu ostatniej dawki badanego leku

11. Zdolność do zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.

II. Aby kwalifikować się do leczenia:

1. Pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria badań przesiewowych opisane powyżej.
2. Pacjenci muszą dostarczyć tkankę nowotworową ze świeżego biopsji rdzeniowej lub wycinającej z tkanek miękkich, które nie były wcześniej napromieniane. Dopuszcza się próbki z guzów postępujących w miejscu wcześniejszego napromieniania. Uczestnicy z chorobą wyłącznie kostną lub z przewagą zmian kostnych mogą dostarczyć próbkę z biopsji kości. Próbka guza musi zostać pobrana w ciągu 30 dni od leczenia.
3. Poziomy aktywacji STAT5 muszą być wysokie, przy czym dodatni status aktywacji STAT5 definiuje się jako wykrywalną jądrową lokalizację Stat5 w >5% komórek nowotworowych z tkanki pobranej w ciągu 30 dni od leczenia.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent nie ma dodatniego statusu aktywacji STAT5 w biopsjach rdzeniowych raka prostaty.
2. Wcześniej leczony pakrytynibem.
3. Stosowanie leków badanych w ciągu 28 dni przed randomizacją.
4. Stosowanie innych zabronionych leków w ciągu siedmiu dni przed cyklem 1, dniem 1 lub 5x okres półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
5. Leczenie ogólnoustrojowe silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
7. Wyjściowa ciężka niewydolność wątroby (klasa B i C wg Child-Pugh).
8. Współistniejąca choroba, która nie jest kontrolowana, taka jak aktywna infekcja, choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
9. Każdy przewlekły stan medyczny wymagający wyższej dawki kortykosteroidów niż odpowiednik 10 mg prednizonu/prednizolonu na dobę.
10. Znaczna niedawna historia krwawień, zdefiniowana jako zdarzenia niepożądane wg wspólnych kryteriów terminologii National Cancer Institute (NCI) CTCAE w wersji 5.0 w stopniu ≥ 2 w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, chyba że zostało wywołane przez zdarzenie inicjujące (np. operację, uraz lub kontuzję).
11. Leczenie ogólnoustrojowe lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, w tym lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, doustne leki przeciwzakrzepowe bezpośredniego działania itp.), lekami przeciwpłytkowymi (z wyjątkiem dawek kwasu acetylosalicylowego ≤ 100 mg/dobę), lekami przeciwko naczyniowemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (anti-VEGF) oraz codzienne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) hamujących COX-1 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
12. Leczenie ogólnoustrojowe lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Krótsze okresy washout mogą być dozwolone za zgodą głównego badacza, pod warunkiem, że okres washout wynosi co najmniej pięć okresów półtrwania leku przed rozpoczęciem leczenia.
13. Jakakolwiek historia zdarzeń niepożądanych wg CTCAE v5.0 w stopniu ≥ 2 dotyczących schorzeń sercowych w ciągu sześciu miesięcy przed dniem 1 leczenia. Pacjenci z bezobjawowymi schorzeniami sercowo-naczyniowymi w stopniu 2, które nie są zaburzeniami rytmu serca, mogą być rozważani do włączenia za zgodą głównego badacza, jeśli są stabilne i mało prawdopodobne, że wpłyną na bezpieczeństwo pacjenta.
14. Wydłużenie odstępu QT skorygowanego dla częstości rytmu serca według wzoru Fridericii (QTcF) > 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. niewydolność serca, hipokaliemia [zdefiniowana jako potas w surowicy < 3,0 mEq/L utrzymujący się i oporny na korekcję]) lub historia zespołu długiego odstępu QT.
15. Niewydolność serca w klasie II, III lub IV wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
16. Aktywny stan żołądkowo-jelitowy lub metaboliczny, który mógłby zakłócać wchłanianie leków doustnych.
17. Aktywna lub niekontrolowana zapalna lub przewlekła czynnościowa choroba jelit, taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna, zapalna choroba jelit, przewlekła biegunka lub przewlekłe zaparcie.
18. Inny nowotwór złośliwy w ciągu trzech lat przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
19. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do, trwająca aktywna infekcja, choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, które, w ocenie lekarza prowadzącego, ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
20. Znana seropozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
21. Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C.