Pacritinib nei partecipanti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che è progredito durante o dopo un precedente trattamento con inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni (POSTPONE)

Criteri di inclusione:

I. Per essere idonei allo screening:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni.
2. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente.
3. Presenza di evidenza attuale di malattia metastatica documentata mediante scintigrafia ossea, TC/RMN e/o PET con PSMA

4. Avere una malattia che è progredita durante la terapia di deprivazione androgenica (ADT) (o post-orchiectomia bilaterale) e durante o dopo il trattamento con almeno un inibitore della segnalazione del recettore androgenico (ARSI) (es. acetato di abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) per carcinoma prostatico ormonosensibile (HSPC) metastatico (mHSPC o nmHSPC) o mCRPC.

   a. Nota: I partecipanti possono aver ricevuto acetato di abiraterone e docetaxel o darolutamide e docetaxel per HSPC. Tuttavia, i partecipanti non devono aver ricevuto più di 6 cicli di docetaxel e non devono aver avuto progressione radiografica della malattia durante la somministrazione di docetaxel. La progressione della malattia potrebbe essere basata sull'antigene prostatico specifico (PSA) o sulla progressione radiografica secondo le linee guida del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3).

5. Testosterone sierico allo screening < 50 ng/dL.
6. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grado 0-1 o Karnofsky Performance Status ≥ 70
7. Nessun trattamento precedente con inibitori di janus chinasi2 (JAK2).
8. Frazione di eiezione cardiaca ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scintigrafia multigated acquisition (MUGA).

9. Funzione d'organo adeguata come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

   1. Transaminasi aspartato sierica (AST), transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), transaminasi alanina sierica (ALT) e transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
   2. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN. Nei soggetti con sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è >1,5 × ULN, misurare la bilirubina diretta e indiretta e se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 × ULN, il soggetto può essere idoneo).
   3. Potassio sierico ≥ 3,5 mmol/L. È consentita l'integrazione e il re-screening.
   4. Filtrazione glomerulare stimata (GFR) > 45 ml/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
   5. Piastrine ≥ 100.000/mL indipendentemente da trasfusione e/o fattori di crescita entro tre mesi
   6. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL indipendentemente da trasfusione e/o fattori di crescita entro tre mesi
   7. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 500/µL.
   8. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL.
   9. Coagulazione adeguata definita da tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Pazienti maschi, anche se sterilizzati chirurgicamente (cioè, status post-vasectomia), devono acconsentire a una delle seguenti opzioni:

    a. Praticare una contraccezione di barriera efficace e un altro metodo contraccettivo efficace se ha rapporti sessuali con una donna in età fertile durante l'intero periodo di studio e fino a 30 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente dello studio

11. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.

II. Per essere idonei al trattamento:

1. I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di screening descritti sopra.
2. I pazienti devono fornire tessuto tumorale da una biopsia con ago o escissionale fresca da tessuto molle non precedentemente irradiato. Sono consentiti campioni da tumori in progressione in un sito di radiazione precedente. I partecipanti con malattia esclusivamente ossea o prevalentemente ossea possono fornire un campione di biopsia ossea. Un campione tumorale deve essere ottenuto entro 30 giorni dal trattamento.
3. I livelli di attivazione di STAT5 devono essere elevati, con stato di attivazione STAT5 positivo definito come Stat5 localizzato nucleare rilevabile in >5% delle cellule tumorali da tessuto ottenuto entro 30 giorni dal trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente non ha stato di attivazione STAT5 positivo nelle biopsie del nucleo prostatico.
2. Precedente trattamento con pacritinib.
3. Utilizzo di agenti sperimentali entro 28 giorni prima della randomizzazione.
4. Utilizzo di altri farmaci vietati entro sette giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o 5 volte l'emivita del farmaco, a seconda di quale sia più lungo.
5. Trattamento sistemico con un forte inibitore o induttore di CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
6. Ipertensione non controllata.
7. Compromissione epatica grave al basale (Classe B e C di Child-Pugh).
8. Una malattia intercorrente non controllata, come infezione attiva, malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
9. Qualsiasi condizione medica cronica che richieda una dose di corticosteroidi superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno.
10. Storia di sanguinamento significativo recente, definita come National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grado ≥ 2 entro tre mesi prima dell'inizio del trattamento, a meno che non sia precipitata da un evento scatenante (es. chirurgia, trauma o lesione).
11. Trattamento sistemico con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti (warfarin, anticoagulante orale diretto, ecc.), agenti antiaggreganti (eccetto dosi di aspirina ≤ 100 mg/giorno), agenti anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) e uso giornaliero di agenti antinfiammatori non steroidei (FANS) inibitori della COX-1 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
12. Trattamento sistemico con farmaci che possono prolungare l'intervallo QT entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Periodi di washout più brevi possono essere consentiti con l'approvazione del PI, a condizione che il periodo di washout sia di almeno cinque emivite del farmaco prima dell'inizio del trattamento.
13. Qualsiasi storia di condizioni cardiache CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 entro sei mesi prima del Giorno 1 del trattamento. Pazienti con condizioni cardiovascolari Grado 2 asintomatiche non da disritmia possono essere considerati per l'inclusione, con l'approvazione del ricercatore principale, se stabili e improbabili che influiscano sulla sicurezza del paziente.
14. Prolungamento QT corretto per la frequenza cardiaca con la formula della radice cubica di Fridericia (QTcF) > 450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia [definita come potassio sierico < 3,0 mEq/L che è persistente e refrattario alla correzione]), o storia di sindrome da intervallo QT lungo.
15. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe II, III o IV della New York Heart Association.
16. Qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali.
17. Disturbo intestinale infiammatorio o funzionale cronico attivo o non controllato, come malattia di Crohn, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica o stitichezza cronica.
18. Altro tumore maligno entro tre anni prima dell'inizio del trattamento, diverso da carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo curato radicalmente
19. Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione attiva in corso, malattia psichiatrica o situazione sociale che, a giudizio del medico curante, limiterebbe l'aderenza ai requisiti dello studio.
20. Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana.
21. Infezione nota attiva da virus dell'epatite A, B o C.