Pacritinib en participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresó durante o después de un tratamiento previo con inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (POSTPONE)

Criterios de inclusión:

I. Para ser elegible para el cribado:

1. Pacientes de edad ≥ 18 años.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
3. Evidencia actual de enfermedad metastásica documentada mediante gammagrafía ósea, TC/RM y/o PET con PSMA.

4. Tener enfermedad que progresó durante la terapia de privación de andrógenos (ADT) (o post orquiectomía bilateral) y durante o después del tratamiento con al menos un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos (ARSI) (por ejemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida) para cáncer de próstata sensible a hormonas (HSPC) metastásico (mHSPC o nmHSPC) o mCRPC.

   a. Nota: Los participantes pueden haber recibido acetato de abiraterona y docetaxel o darolutamida y docetaxel para HSPC. Sin embargo, los participantes no deben haber recibido más de 6 ciclos de docetaxel y no haber tenido progresión de la enfermedad radiológica mientras recibían docetaxel. La progresión de la enfermedad podría basarse en el antígeno prostático específico (PSA) o en la progresión radiológica según las directrices del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3).

5. Testosterona sérica en el cribado < 50 ng/dL.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grado 0-1 o Estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
7. Sin tratamiento previo con inhibidores de la quinasa Janus 2 (JAK2).
8. Fracción de eyección cardíaca del ventrículo izquierdo ≥ 50% mediante ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

9. Función orgánica adecuada definida por los siguientes valores de laboratorio en el cribado:

   1. Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST), transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT), transaminasa glutámico-pirúvica sérica (ALT) y transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) < 2,5 veces el límite superior de lo normal (ULN).
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces ULN. En sujetos con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es >1,5 × ULN, medir bilirrubina directa e indirecta y si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 × ULN, el sujeto puede ser elegible).
   3. Potasio sérico ≥ 3,5 mmol/L. Se permite la suplementación y nuevo cribado.
   4. Tasa de filtración glomerular (GFR) estimada > 45 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-Gault.
   5. Plaquetas ≥ 100.000/mL independientes de transfusión y/o factores de crecimiento dentro de los tres meses.
   6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL independiente de transfusión y/o factores de crecimiento dentro de los tres meses.
   7. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500/µL.
   8. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.
   9. Coagulación adecuada definida por tiempo de protrombina (PT)/relación normalizada internacional (INR) y PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Pacientes masculinos, incluso si están quirúrgicamente esterilizados (es decir, estado post-vasectomía), deben aceptar una de las siguientes opciones:

    a. Practicar anticoncepción de barrera efectiva y otro método anticonceptivo efectivo si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil durante todo el período del estudio y hasta 30 días naturales después de la última dosis del agente del estudio.

11. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.

II. Para ser elegible para el tratamiento:

1. Los pacientes deben cumplir todos los criterios de cribado descritos anteriormente.
2. Los pacientes deben proporcionar tejido tumoral de una biopsia central fresca o escisional de tejido blando no previamente irradiado. Se permiten muestras de tumores que progresan en un sitio previo de radiación. Los participantes con enfermedad exclusivamente ósea o predominantemente ósea pueden proporcionar una muestra de biopsia ósea. Se debe obtener una muestra tumoral dentro de los 30 días previos al tratamiento.
3. Los niveles de activación de STAT5 deben ser altos, con estado de activación de STAT5 positivo definido como Stat5 localizado nuclear detectable en >5% de las células cancerosas del tejido obtenido dentro de los 30 días del tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. El paciente no tiene estado de activación de STAT5 positivo en las biopsias centrales de cáncer de próstata.
2. Tratamiento previo con pacritinib.
3. Uso de agentes de investigación dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
4. Uso de otros medicamentos prohibidos dentro de los siete días previos al Ciclo 1, Día 1 o 5 veces la vida media del fármaco, lo que sea mayor.
5. Tratamiento sistémico con un inhibidor o inductor fuerte de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento.
6. Hipertensión no controlada.
7. Deterioro hepático severo basal (Clase B y C de Child-Pugh).
8. Una enfermedad intercurrente no controlada, como infección activa, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
9. Cualquier condición médica crónica que requiera una dosis de corticosteroides mayor que el equivalente a 10 mg de prednisona/prednisolona por día.
10. Historia de sangrado significativo reciente, definido como Grado ≥ 2 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) dentro de los tres meses previos al inicio del tratamiento, a menos que esté precipitado por un evento desencadenante (por ejemplo, cirugía, trauma o lesión).
11. Tratamiento sistémico con medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado, incluidos anticoagulantes (warfarina, anticoagulantes orales directos, etc.), agentes antiplaquetarios (excepto dosis de aspirina de ≤ 100 mg/día), agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) y uso diario de agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhibidores de COX-1 dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento.
12. Tratamiento sistémico con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento. Pueden permitirse períodos de lavado más cortos con la aprobación del investigador principal, siempre que el período de lavado sea de al menos cinco vidas medias del fármaco antes del inicio del tratamiento.
13. Cualquier historial de condiciones cardíacas de Grado ≥ 2 de CTCAE v5.0 dentro de los seis meses anteriores al Día 1 del tratamiento. Los pacientes con condiciones cardiovasculares asintomáticas de Grado 2 no arrítmicas pueden ser considerados para inclusión, con la aprobación del investigador principal, si son estables y es poco probable que afecten la seguridad del paciente.
14. Prolongación del QT corregido para la frecuencia cardíaca por la fórmula de la raíz cúbica de Fridericia (QTcF) > 450 ms u otros factores que aumenten el riesgo de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia [definida como potasio sérico < 3,0 mEq/L que es persistente y refractario a la corrección]), o historial de síndrome de intervalo QT largo.
15. Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase II, III o IV de la Asociación Americana del Corazón.
16. Cualquier condición gastrointestinal o metabólica activa que pueda interferir con la absorción de medicación oral.
17. Trastorno intestinal inflamatorio o funcional crónico activo o no controlado, como enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea crónica o estreñimiento crónico.
18. Otro cáncer dentro de los tres años previos al inicio del tratamiento, excepto carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado curativamente.
19. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, pero no se limita a, infección activa en curso, enfermedad psiquiátrica o situación social que, en el criterio del médico tratante, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
20. Seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana.
21. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis A, B o C.