Pacritinib em Participantes com Cancro da Próstata Metastático Resistentes à Castração que Progrediram Durante ou Após Tratamento Prévio com Inibidores da Sinalização do Recetor de Androgénio (POSTPONE)

Critérios de Inclusão:

I. Para ser elegível para rastreio:

1. Pacientes com idade ≥ 18 anos.
2. Adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente.
3. Evidência atual de doença metastática documentada por cintigrafia óssea, TC/RM e/ou PET scan com PSMA

4. Ter doença que progrediu durante a terapia de privação androgénica (ADT) (ou pós-orquiectomia bilateral) e durante ou após tratamento com pelo menos um inibidor da sinalização do recetor de androgénio (ARSI) (por exemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida) para cancro da próstata hormono-sensível metastático (HSPC) (mHSPC ou nmHSPC) ou mCRPC.

   a. Nota: Os participantes podem ter recebido acetato de abiraterona e docetaxel ou darolutamida e docetaxel para HSPC. No entanto, os participantes não podem ter recebido mais de 6 ciclos de docetaxel e não podem ter tido progressão da doença radiográfica durante a administração de docetaxel. A progressão da doença pode ser baseada no antigénio específico da próstata (PSA) ou progressão radiográfica de acordo com as diretrizes do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3).

5. Testosterona sérica no rastreio < 50 ng/dL.
6. Estado de Performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grau 0-1 ou Estado de Performance Karnofsky ≥ 70
7. Sem tratamento prévio com inibidor de janus kinase2 (JAK2).
8. Fração de ejeção cardíaca ventricular esquerda ≥ 50% por ecocardiograma ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA).

9. Função orgânica adequada conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais no rastreio:

   1. Aspartato aminotransferase sérica (AST), transaminase glutâmico-oxalacética sérica (SGOT), alanina aminotransferase sérica (ALT) e transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) < 2,5 x limite superior do normal (ULN).
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN. Em sujeitos com síndrome de Gilbert, se a bilirrubina total for >1,5 × ULN, medir bilirrubina direta e indireta e se a bilirrubina direta for ≤ 1,5 × ULN, o sujeito pode ser elegível).
   3. Potássio sérico ≥ 3,5 mmol/L. É permitida suplementação e novo rastreio.
   4. Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada > 45 ml/min usando a equação de Cockroft-Gault.
   5. Plaquetas ≥ 100.000/mL independentemente de transfusão e/ou fatores de crescimento nos últimos três meses
   6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL independentemente de transfusão e/ou fatores de crescimento nos últimos três meses
   7. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/µL.
   8. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL.
   9. Coagulação adequada definida por tempo de protrombina (TP)/razão normalizada internacional (INR) e TTPA ≤ 1,5 ULN.

10. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

    a. Praticar contraceção de barreira eficaz e outro método contracetivo eficaz se tiver relações sexuais com uma mulher em idade fértil durante todo o período do estudo e até 30 dias civis após a última dose do agente do estudo

11. Capacidade de compreender um documento de consentimento informado por escrito e disponibilidade para o assinar.

II. Para ser elegível para tratamento:

1. Os pacientes devem cumprir todos os critérios de rastreio descritos acima.
2. Os pacientes devem fornecer tecido tumoral de uma biópsia central ou excisional fresca de tecido mole não previamente irradiado. São permitidas amostras de tumores em progressão num local prévio de radiação. Participantes com doença exclusivamente óssea ou predominantemente óssea podem fornecer uma amostra de biópsia óssea. Uma amostra tumoral deve ser obtida no prazo de 30 dias do tratamento.
3. Os níveis de ativação STAT5 precisam de ser elevados, com estado de ativação STAT5 positivo definido como Stat5 localizado nuclear detetável em >5% das células cancerígenas do tecido obtido no prazo de 30 dias do tratamento.

Critérios de Exclusão:

1. O paciente não tem estado de ativação STAT5 positivo em biópsias centrais de cancro da próstata.
2. Tratamento prévio com pacritinib.
3. Uso de agentes experimentais nos 28 dias anteriores à randomização.
4. Uso de outros medicamentos proibidos nos sete dias anteriores ao Ciclo 1, Dia 1 ou 5x meia-vida do fármaco, o que for mais longo.
5. Tratamento sistémico com um inibidor ou indutor forte do CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao início do tratamento.
6. Hipertensão não controlada.
7. Comprometimento hepático grave basal (Classe B e C de Child-Pugh).
8. Uma doença intercorrente não controlada, como infeção ativa, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
9. Qualquer condição médica crónica que exija uma dose mais elevada de corticosteróide do que o equivalente a 10 mg de prednisona/prednisolona por dia.
10. História de hemorragia significativa recente, definida como National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grau ≥ 2 nos três meses anteriores ao início do tratamento, a menos que precipitada por um evento desencadeante (por exemplo, cirurgia, trauma ou lesão).
11. Tratamento sistémico com medicamentos que aumentam o risco de hemorragia, incluindo anticoagulantes (varfarina, anticoagulante oral direto, etc.), agentes antiplaquetários (exceto para dosagens de aspirina ≤ 100 mg/dia), agentes anti-fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) e uso diário de agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) inibidores da COX-1 nos 14 dias anteriores ao início do tratamento.
12. Tratamento sistémico com medicamentos que podem prolongar o intervalo QT nos 14 dias anteriores ao início do tratamento. Períodos de washout mais curtos podem ser permitidos com a aprovação do investigador principal, desde que o período de washout seja de pelo menos cinco meias-vidas do fármaco antes do início do tratamento.
13. Qualquer história de condições cardíacas CTCAE v5.0 Grau ≥ 2 nos seis meses anteriores ao Dia 1 do tratamento. Pacientes com condições cardiovasculares Grau 2 assintomáticas não disritmia podem ser considerados para inclusão, com a aprovação do investigador principal, se estáveis e improváveis de afetar a segurança do paciente.
14. Prolongação do QT corrigido para a frequência cardíaca pela fórmula da raiz cúbica de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou outros fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocaliemia [definida como potássio sérico < 3,0 mEq/L que é persistente e refratário à correção]), ou história de síndrome do intervalo QT longo.
15. Insuficiência cardíaca congestiva Classe II, III ou IV da New York Heart Association.
16. Qualquer condição gastrointestinal ou metabólica ativa que possa interferir com a absorção de medicação oral.
17. Perturbação intestinal inflamatória ou funcional crónica ativa ou não controlada, como doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, diarreia crónica ou obstipação crónica.
18. Outra neoplasia maligna nos três anos anteriores ao início do tratamento, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente
19. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infeção ativa em curso, doença psiquiátrica ou situação social que, a critério do médico tratante, limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
20. Seropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana.
21. Infeção ativa conhecida pelos vírus da hepatite A, B ou C.