Пакитиниб у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, прогрессировавшим во время или после предшествующей терапии ингибиторами передачи сигналов андрогеновых рецепторов (POSTPONE)

Критерии включения:

I. Для соответствия критериям скрининга:

1. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома простаты.
3. Наличие текущих признаков метастатического заболевания, документированных с помощью сканирования костей, КТ/МРТ и/или ПСМА ПЭТ-сканирования.

4. Наличие заболевания, прогрессировавшего на фоне терапии андрогенной депривации (АДТ) (или после двусторонней орхиэктомии) и во время или после лечения как минимум одним ингибитором сигнального пути андрогеновых рецепторов (ИСАР) (например, абиратерона ацетат, энзалутамид, апалутамид, даролутамид) при метастатическом гормоночувствительном раке простаты (ГЧРП) (мГЧРП или нмГЧРП) или мКРРП.

   a. Примечание: Участники могли получать абиратерона ацетат и доцетаксел или даролутамид и доцетаксел для ГЧРП. Однако участники должны были получить не более 6 циклов доцетаксела и не иметь рентгенологического прогрессирования заболевания во время приема доцетаксела. Прогрессирование заболевания может быть основано на простат-специфическом антигене (ПСА) или рентгенологическом прогрессировании согласно рекомендациям Рабочей группы по раку простаты 3 (PCWG3).

5. Уровень тестостерона в сыворотке при скрининге < 50 нг/дл.
6. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 или статус эффективности по Карновскому ≥ 70.
7. Отсутствие предшествующего лечения ингибиторами янус-киназы 2 (JAK2).
8. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиографии или мультигейтового сканирования (MUGA).

9. Адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (СГОТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (СГПТ) < 2,5 x верхней границы нормы (ВГН).
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН. У пациентов с синдромом Жильбера, если общий билирубин >1,5 × ВГН, измеряют прямой и непрямой билирубин, и если прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН, пациент может быть включен).
   3. Калий сыворотки ≥ 3,5 ммоль/л. Допускается дополнение и повторный скрининг.
   4. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 45 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
   5. Тромбоциты ≥ 100 000/мл независимо от трансфузии и/или факторов роста в течение трех месяцев.
   6. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл независимо от трансфузии и/или факторов роста в течение трех месяцев.
   7. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500/мкл.
   8. Альбумин сыворотки ≥ 3,0 г/дл.
   9. Адекватная коагуляция, определяемая протромбиновым временем (ПВ)/международным нормализованным отношением (МНО) и АЧТВ ≤ 1,5 ВГН.

10. Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т.е. после вазэктомии), должны согласиться на одно из следующего:

    a. Практиковать эффективную барьерную контрацепцию и другой эффективный метод контроля рождаемости, если он вступает в половой контакт с женщиной детородного потенциала в течение всего периода исследования и в течение 30 календарных дней после последнего приема исследуемого препарата.

11. Способность понять письменный информированный документ и готовность его подписать.

II. Для соответствия критериям лечения:

1. Пациенты должны соответствовать всем вышеописанным критериям скрининга.
2. Пациенты должны предоставить опухолевую ткань из свежей пункционной или эксцизионной биопсии из мягких тканей, не подвергавшихся ранее облучению. Допускаются образцы из опухолей, прогрессирующих в ранее облученной области. Участники с исключительно костным или преимущественно костным заболеванием могут предоставить образец биопсии кости. Опухолевый образец должен быть получен в течение 30 дней до лечения.
3. Уровни активации STAT5 должны быть высокими, при этом положительный статус активации STAT5 определяется как обнаруживаемая ядерная локализация Stat5 в >5% раковых клеток из ткани, полученной в течение 30 дней до лечения.

Критерии исключения:

1. У пациента отсутствует положительный статус активации STAT5 в биоптатах ядра ПК.
2. Предыдущее лечение пакритинибом.
3. Использование исследуемых препаратов в течение 28 дней до рандомизации.
4. Использование других запрещенных препаратов в течение семи дней до Цикла 1, День 1 или 5x периода полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше.
5. Системное лечение сильным ингибитором или индуктором CYP3A4 в течение 14 дней до начала лечения.
6. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
7. Исходное тяжелое нарушение функции печени (класс B и C по Чайлд-Пью).
8. Не контролируемое интеркуррентное заболевание, такое как активная инфекция, психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
9. Любое хроническое заболевание, требующее приема кортикостероидов в дозе, превышающей эквивалент 10 мг преднизона/преднизолона в день.
10. Значительный анамнез кровотечений за последнее время, определяемый как степень ≥ 2 по Общим критериям терминологии для неблагоприятных событий (CTCAE) v5.0 Национального института рака (NCI) в течение трех месяцев до начала лечения, если только он не был спровоцирован провоцирующим событием (например, хирургическим вмешательством, травмой или повреждением).
11. Системное лечение препаратами, повышающими риск кровотечения, включая антикоагулянты (варфарин, прямые пероральные антикоагулянты и т.д.), антиагреганты (за исключением аспирина в дозах ≤ 100 мг/день), анти-VEGF препараты и ежедневное применение НПВС, ингибирующих ЦОГ-1, в течение 14 дней до начала лечения.
12. Системное лечение препаратами, которые могут удлинять интервал QT, в течение 14 дней до начала лечения. Более короткие периоды отмены могут быть разрешены с одобрения главного исследователя, при условии, что период отмены составляет не менее пяти периодов полувыведения препарата до начала лечения.
13. Любой анамнез сердечных заболеваний степени ≥ 2 по CTCAE v5.0 в течение шести месяцев до Дня 1 лечения. Пациенты с бессимптомными сердечно-сосудистыми заболеваниями степени 2, не связанными с аритмией, могут быть рассмотрены для включения с одобрения главного исследователя, если они стабильны и вряд ли повлияют на безопасность пациента.
14. Удлинение корригированного интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия [определяемая как стойкий и рефрактерный к коррекции уровень калия в сыворотке < 3,0 мэкв/л]), или анамнез синдрома длинного интервала QT.
15. Застойная сердечная недостаточность II, III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
16. Любое активное желудочно-кишечное или метаболическое состояние, которое может мешать всасыванию пероральных лекарств.
17. Активное или неконтролируемое воспалительное или хроническое функциональное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея или хронический запор.
18. Другое злокачественное новообразование в течение трех лет до начала лечения, кроме радикально леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
19. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, продолжающуюся активную инфекцию, психическое заболевание или социальную ситуацию, которые, по мнению лечащего врача, ограничивают соблюдение требований исследования.
20. Известная серопозитивность на вирус иммунодефицита человека.
21. Известная активная инфекция вирусами гепатита A, B или C.