Pacritinib hos deltakere med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som har progredert under eller etter tidligere behandling med androgenreseptorsignalhjemmere (POSTPONE)

Inklusjonskriterier:

I. For å være kvalifisert for screening:

1. Pasienter ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet prostatakreft (adenokarcinom).
3. Har nåværende bevis på metastatisk sykdom dokumentert enten med beinskanning, CT/MRI og/eller PSMA PET-skanning

4. Har sykdom som har progrediert under androgenundertrykkende behandling (ADT) (eller post bilateral orkiektomi) og under eller etter behandling med minst en androgenreseptor-signaleringshemmer (ARSI) (f.eks. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) for metastatisk hormonsopplevlig prostatakreft (HSPC) (mHSPC eller nmHSPC) eller mCRPC.

   a. Merk: Deltakere kan ha mottatt abirateronacetat og docetaxel eller darolutamid og docetaxel for HSPC. Deltakere må imidlertid ikke ha mottatt mer enn 6 sykluser med docetaxel og ikke hatt radiologisk sykdomsprogresjon under docetaxelbehandling. Sykdomsprogresjon kan være basert på prostata-spesifikt antigen (PSA) eller radiologisk progresjon i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)-retningslinjer.

5. Screeningsserum testosteron < 50 ng/dL.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), ytelsesstatus grad 0-1 eller Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70
7. Ingen tidligere behandling med janus kinase2 (JAK2)-hemmer.
8. Venstre ventrikkel hjertets ejeksjonsfraksjon ≥ 50% målt med ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA)-skanning.

9. Tilstrekkelig organfunksjon definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

   1. Serum aspartat transaminase (AST), serum glutamat oksaloacetat transaminase (SGOT), serum alanin transaminase (ALT) og serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
   2. Totalt serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Hos pasienter med Gilberts syndrom, hvis totalt bilirubin er >1,5 × ULN, måles direkte og indirekte bilirubin og hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 × ULN, kan pasienten være kvalifisert).
   3. Serum kalium ≥ 3,5 mmol/L. Suppletering og ny screening er tillatt.
   4. Estimert glomerulær filtreringsrate (GFR) > 45 ml/min ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen.
   5. Blodplater ≥ 100 000/mL uavhengig av transfusjon og/eller vekstfaktorer innen tre måneder
   6. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uavhengig av transfusjon og/eller vekstfaktorer innen tre måneder
   7. Absolutt neutrofilantall ≥ 500/µL.
   8. Serum albumin ≥ 3,0 g/dL.
   9. Tilstrekkelig koagulering definert som protrombin tid (PT)/internasjonal normalisert ratio (INR) og PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Mannlige pasienter, selv om kirurgisk steriliserte (dvs. status post-vasektomi), må samtykke til ett av følgende:

    a. Praktisere effektiv barriereprevensjon og en annen effektiv prevensionsmetode hvis han har sex med en kvinne i fruktbar alder gjennom hele studiperioden og gjennom 30 kalenderdager etter siste dose av studiepreparat

11. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.

II. For å være kvalifisert for behandling:

1. Pasienter må oppfylle alle screeningskriterier beskrevet ovenfor.
2. Pasienter må tilveiebringer svulstvev fra en frisk kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra bløtvev som ikke tidligere er bestrålt. Prøver fra svulster som progrederer på et tidligere bestrålt område er tillatt. Deltakere med kun ben eller ben-dominert sykdom kan tilveiebring en benbiopsi. En svulstprøve må være innhentet innen 30 dager etter behandlingsstart.
3. STAT5-aktiveringsnivåer må være høye, med positiv STAT5-aktiveringsstatus definert som påvisbar nukleær lokalisert Stat5 i >5% av kreftceller fra vev innhentet innen 30 dager etter behandlingsstart.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasient har ikke positiv STAT5-aktiveringsstatus i prostatakreft-kjernebiopsier.
2. Tidligere behandlet med pacritinib.
3. Bruk av undersøkelsespreparater innen 28 dager før randomisering.
4. Bruk av andre forbudte legemidler innen syv dager før syklus 1, dag 1 eller 5 x halveringstid for legemidlet, avhengig av hva som er lengst.
5. Systemisk behandling med en sterk CYP3A4-hemmer eller -induserer innen 14 dager før behandlingsstart.
6. Ukontrollert hypertensjon.
7. Baseline alvorlig leversvikt (Child-Pugh klasse B & C).
8. En interkurrent sykdom som ikke er kontrollert, som aktiv infeksjon, psykisk lidelse eller sosiale forhold som vil begrense overholdelse av studie-krav.
9. Enhver kronisk medisinsk tilstand som krever høyere dose kortikosteroid enn tilsvarende 10 mg prednison/prednisolon per dag.
10. Betydelig nylig blødningshistorie, definert som National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥ 2 innen tre måneder før behandlingsstart, med mindre utløst av en utløsende hendelse (f.eks. kirurgi, traume eller skade).
11. Systemisk behandling med legemidler som øker risikoen for blødning, inkludert antikoagulantia (warfarin, direkte orale antikoagulantia, etc.), antiplateletmidler (unntatt aspirin-doseringer ≤ 100 mg/dag), anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (anti-VEGF)-midler, og daglig bruk av COX-1-hemmende ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) innen 14 dager før behandlingsstart.
12. Systemisk behandling med legemidler som kan forlenge QT-intervallet innen 14 dager før behandlingsstart. Kortere utvaskingsperioder kan tillates med godkjenning fra hovedforskeren, forutsatt at utvaskingsperioden er minst fem halveringstider for legemidlet før behandlingsstart.
13. Enhver historie med CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hjertebetingelser innen seks måneder før behandlingsdag 1. Pasienter med asymptomatiske Grad 2 ikke-dysrytmi kardiovaskulære tilstander kan vurderes for inklusjon, med godkjenning fra hovedforskeren, hvis stabile og usannsynlig å påvirke pasientsikkerheten.
14. QT korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias kubikkrotformel (QTcF) forlengelse > 450 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-intervallforlengelse (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi [definert som serum kalium < 3,0 mEq/L som er vedvarende og refraktær til korreksjon]), eller historie med langt QT-intervall-syndrom.
15. New York Heart Association klasse II, III, eller IV kongestivt hjertesvikt.
16. Enhver aktiv gastrointestinal eller metabolsk tilstand som kan forstyrre opptaket av orale legemidler.
17. Aktiv eller ukontrollert inflammatorisk eller kronisk funksjonell tarmsykdom, som Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diaré eller kronisk forstoppelse.
18. Annen malignitet innen tre år før behandlingsstart, annet enn kurativt behandlet basalcelle- eller spinocellulært hudkarsinom
19. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående aktiv infeksjon, psykisk lidelse eller sosial situasjon som, etter behandlende leges skjønn, vil begrense overholdelse av studie-krav.
20. Kjent seropositivitet for humant immunsviktvirus.
21. Kjent aktiv hepatitt A, B eller C-virusinfeksjon.