Pacritinib-metastaseeruneen kastraatiokestävä eturauhassyövän sairastavilla potilailla, joiden tauti on edennyt aikaisemman androgeenireseptorisignaalin estäjien hoidon aikana tai sen jälkeen (POSTPONE)

Sisällytyskriteerit:

I. Pääsy karsintaan:

1. Potilaat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita.
2. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu eturauhasen adenokarsinooma.
3. Metastaattisen taudin nykyinen todiste, joka on dokumentoitu joko luustokuvauksella, CT/MRI-tutkimuksella ja/tai PSMA PET -kuvauksella

4. Taudin edistyminen androgeenien eritystä estävän hoidon (ADT) aikana (tai kaksipuolisen orkiektomian jälkeen) sekä vähintään yhden androgeenireseptorin signalointia estävän lääkkeen (ARSI) (esim. abirateroniasetaatti, enzalutamidi, apalutamidi, darolutamidi) hoidon aikana tai jälkeen metastaattisessa hormonialttiissa eturauhassyövässä (HSPC) (mHSPC tai nmHSPC) tai mCRPC:ssä.

   a. Huomio: Osallistujat voivat saattaa saada abirateroniasetaattia ja dosetakselia tai darolutamidia ja dosetakselia HSPC:hen. Osallistujien on kuitenkin saatava enintään 6 dosetakselisykliä, eikä heillä saa olla ollut radiologista taudin edistymistä dosetakselihoidon aikana. Taudin edistyminen voi perustua eturauhasen spesifiseen antigeeniin (PSA) tai radiologiseen edistymiseen Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) -ohjeistuksen mukaisesti.

5. Karsinnan seerumin testosteroni < 50 ng/dL.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), suorituskykyluokka 0-1 tai Karnofsky-suorituskykyluokka ≥ 70
7. Ei aiempaa janus-kinaasi2 (JAK2) -estäjän hoitoa.
8. Vasemman kammion sydämen poistofraktio ≥ 50% echokardiogrammilla tai multigated acquisition (MUGA) -kuvauksella.

9. Riittävä elintoiminta seuraavien laboratorioarvojen määritteleminä karsinnassa:

   1. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST), seerumin glutamiinihappo-oxaloetikkahappo-transaminaasi (SGOT), seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja seerumin glutamiinihappo-pyyruuvihappo-transaminaasi (SGPT) < 2,5 x yläraja (ULN).
   2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Gilbertin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä, jos kokonaisbilirubiini on >1,5 × ULN, mitataan suora ja epäsuora bilirubiini, ja jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 × ULN, henkilö voi olla kelvollinen).
   3. Seerumin kalium ≥ 3,5 mmol/L. Lisäys ja uudelleenkarsinta on sallittu.
   4. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) > 45 ml/min käyttäen Cockroft-Gault-yhtälöä.
   5. Verihiutaleet ≥ 100 000/mL riippumatta verensiirroista ja/tai kasvutekijöistä kolmen kuukauden aikana
   6. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL riippumatta verensiirroista ja/tai kasvutekijöistä kolmen kuukauden aikana
   7. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 500/µL.
   8. Seerumin albumiini ≥ 3,0 g/dL.
   9. Riittävä hyytyminen määritelty protrombiiniaika (PT)/kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) ja PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Miespotilaat, vaikka olisivat leikkauksella sterilisoitu (eli vasektomian jälkeen), sopivat johonkin seuraavista:

    a. Käytä tehokasta estomenetelmää ja toista tehokasta ehkäisymenetelmää, jos hänellä on seksiä hedelmällisyysikäisen naisen kanssa koko tutkimusjakson ajan ja 30 kalenteripäivän ajan viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen

11. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.

II. Pääsy hoitoon:

1. Potilaiden on täytettävä kaikki edellä kuvatut karsintakriteerit.
2. Potilaiden on toimitettava kasvainkudos tuoreesta ydin- tai leikkausbiopsiasta pehmytkudoksesta, jota ei ole aiemmin säteilyhoidettu. Näytteet säteilyhoidetusta kasvaimesta, joka on edistynyt, ovat sallittuja. Osallistujat, joilla on vain luustossa tai pääasiassa luustossa oleva tauti, voivat toimittaa luubiopsianäytteen. Kasvainnäyte on saatava 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
3. STAT5-aktivointitasojen on oltava korkeat, ja positiivinen STAT5-aktivointitila määritellään havaittavissa olevaksi tumaan paikallistuneeksi Stat5:ksi yli 5 %:ssa syöpäsoluja kudoksesta, joka on saatu 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

Erimmäisyyskriteerit:

1. Potilaalla ei ole positiivista STAT5-aktivointitilaa eturauhassyövän ydinbiopsioissa.
2. Aiemmin hoidettu pakritinibillä.
3. Tutkittavien aineiden käyttö 28 päivän kuluessa randomisoinnista.
4. Muiden kiellettyjen lääkkeiden käyttö seitsemän päivän kuluessa jakson 1, päivä 1 alusta tai 5x lääkkeen puoliintumisaika, kumpi on pidempi.
5. Systemaattinen hoito voimakkaalla CYP3A4-estäjällä tai -indusarilla 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
6. Hoidostaan riippumaton verenpaine.
7. Alkutilassa vakava maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B & C).
8. Hallitsematon välitauti, kuten aktiivinen infektio, mielenterveyden häiriö tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
9. Mikä tahansa krooninen sairaus, joka vaatii suurempaa kortikosteroidiannosta kuin 10 mg prednisoni/prednisolonia päivässä vastaava.
10. Merkittävä äskettäinen verenvuotohistorio, määritelty National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 -asteeksi ≥ 2 kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, jos se ei ole laukaissut aiheuttanut tapahtumaa (esim. leikkaus, trauma tai vamma).
11. Systemaattinen hoito lääkkeillä, jotka lisäävät verenvuotoriskiä, mukaan lukien antikoagulantit (varfariini, suora suun antikoagulantti jne.), verihiutaleiden estäjät (lukuun ottamatta aspiriiniannoksia ≤ 100 mg/päivä), anti-vaskulaarisen endoteliaalisen kasvutekijän (anti-VEGF) aineet ja COX-1-estävien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) päivittäinen käyttö 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
12. Systemaattinen hoito lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-väliä, 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Lyhyempiä peseytymisjaksoja voidaan sallia pääasiantutkijan hyväksynnällä, edellyttäen että peseytymisjakso on vähintään viisi lääkkeen puoliintumisaikaa ennen hoidon aloittamista.
13. Mikä tahansa CTCAE v5.0 -asteikon ≥ 2 sydäntautihistorio kuuden kuukauden kuluessa hoidon päivästä 1. Potilaita, joilla on oireettomia asteen 2 ei-dysrytmiakardiovaskulaarisia tiloja, voidaan harkita sisällytettäviksi pääasiantutkijan hyväksynnällä, jos ne ovat vakaita ja eivät todennäköisesti vaikuta potilasturvallisuuteen.
14. Friderician kuutiojuurikaavalla (QTcF) sydämen sykettä korjattu QT-pidentymä > 450 ms tai muut tekijät, jotka lisäävät QT-välin pidentymisriskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia [määritelty seerumin kaliumiksi < 3,0 mEq/L, joka on pysyvä ja korjaukselle vastustuskykyinen]) tai pitkän QT-välin oireyhtymän historia.
15. New York Heart Association -luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminta.
16. Mikä tahansa aktiivinen ruoansulatuskanavan tai aineenvaihdunnan sairaus, joka voisi häiritä suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
17. Aktiivinen tai hallitsematon tulehduksellinen tai krooninen suoliston toimintahäiriö, kuten Crohnin tauti, tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen ripuli tai krooninen ummetus.
18. Muu pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta, lukuun ottamatta parannettua basalisolukarsinoomaa tai levyepiteelisykatoomaa ihossa
19. Hallitsematon välitauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva aktiivinen infektio, mielenterveyden häiriö tai sosiaalinen tilanne, joka hoitavan lääkärin arvion mukaan rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
20. Tunnettu positiivinen vasta-ainetulos ihmisen immunikatiapuutosta vastaan.
21. Tunnettu aktiivinen hepatiitti A-, B- tai C-virusinfektio.