帕克替尼用于既往接受雄激素受体信号抑制剂治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌受试者的研究 (POSTPONE)

纳入标准：

一、筛选资格要求：

1. 患者年龄≥18岁。
2. 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌。
3. 当前存在经骨扫描、CT/MRI和/或PSMA PET扫描证实的转移性疾病证据

4. 在接受雄激素剥夺疗法（ADT）（或双侧睾丸切除术后）期间以及至少一种雄激素受体信号抑制剂（ARSI）（例如：阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗鲁胺）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC或nmHSPC）或mCRPC期间或之后出现疾病进展

   a. 注：受试者可能曾接受阿比特龙+多西他赛或达罗鲁胺+多西他赛治疗HSPC。 但受试者接受多西他赛治疗不得超过6个周期，且在多西他赛治疗期间未出现影像学疾病进展。 疾病进展可基于前列腺特异性抗原（PSA）或根据前列腺癌工作组3（PCWG3）指南的影像学进展。

5. 筛选期血清睾酮＜50 ng/dL。
6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1级或卡氏功能状态评分≥70
7. 未接受过Janus激酶2（JAK2）抑制剂治疗。
8. 经超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数≥50%。

9. 筛选期实验室检查显示器官功能充足，定义如下：

   1. 血清天冬氨酸转氨酶（AST）、血清谷草转氨酶（SGOT）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）和血清谷丙转氨酶（SGPT）＜2.5×正常值上限（ULN）。
   2. 血清总胆红素≤1.5×ULN。 吉尔伯特综合征受试者若总胆红素＞1.5×ULN，需测量直接和间接胆红素，若直接胆红素≤1.5×ULN则可能符合资格。
   3. 血清钾≥3.5 mmol/L。 允许补充钾剂后重新筛查。
   4. 采用Cockcroft-Gault公式估算肾小球滤过率（GFR）＞45 ml/min。
   5. 血小板≥100,000/mL（近三个月内未依赖输注和/或生长因子）
   6. 血红蛋白≥9.0 g/dL（近三个月内未依赖输注和/或生长因子）
   7. 绝对中性粒细胞计数≥500/μL。
   8. 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
   9. 凝血功能正常，定义为凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5×ULN。

10. 男性患者（即使已接受手术绝育，如输精管切除术后）必须同意以下任一要求：

    a. 在整个研究期间及末次研究用药后30个日历日内，若与育龄期女性发生性行为，需采取有效屏障避孕联合另一种有效避孕措施

11. 能够理解书面知情同意书并愿意签署。

二、治疗资格要求：

1. 患者必须符合上述所有筛选标准。
2. 患者需提供非既往照射部位软组织的新鲜穿刺或切除活检肿瘤组织。 允许取自既往放疗部位进展肿瘤的样本。 仅骨转移或骨主导型疾病受试者可提供骨活检样本。 肿瘤样本必须在治疗开始前30天内获取。
3. STAT5活化水平需处于高位，阳性STAT5活化状态定义为治疗30天内获取的组织中＞5%癌细胞检测到核定位Stat5。

排除标准：

1. 患者前列腺癌穿刺活检未显示STAT5活化阳性。
2. 既往接受过帕克替尼治疗。
3. 随机分组前28天内使用过研究性药物。
4. 第1周期第1天前7天内或药物5个半衰期内（以较长者为准）使用其他禁用药物。
5. 治疗开始前14天内接受过强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的系统性治疗。
6. 未控制的高血压。
7. 基线重度肝功能障碍（Child-Pugh B级和C级）。
8. 未控制的合并疾病，如活动性感染、精神疾病或可能限制研究依从性的社会因素。
9. 需要长期使用超过等效泼尼松/泼尼松龙10mg/日剂量皮质类固醇的慢性疾病。
10. 治疗开始前3个月内显著出血史（定义为NCI CTCAE v5.0 ≥2级），除非由诱发事件（如手术、创伤）引起。
11. 治疗开始前14天内使用增加出血风险的全身性药物，包括抗凝药（华法林、直接口服抗凝药等）、抗血小板药（阿司匹林≤100mg/日除外）、抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物以及每日使用COX-1抑制型非甾体抗炎药（NSAIDs）。
12. 治疗开始前14天内使用可延长QT间期的全身性药物。 经主要研究者批准可缩短洗脱期，但洗脱期需至少达药物5个半衰期。
13. 治疗第1天前6个月内有任何CTCAE v5.0≥2级心脏疾病史。无症状的2级非心律失常心血管疾病患者，若病情稳定且不影响安全性，经主要研究者批准可考虑纳入。
14. 经Fridericia立方根公式校正的QT间期（QTcF）＞450 ms，或其他增加QT间期延长风险的因素（如心力衰竭、低钾血症[定义为持续且难以纠正的血清钾＜3.0 mEq/L]），或长QT间期综合征史。
15. 纽约心脏病学会II级、III级或IV级充血性心力衰竭。
16. 任何可能干扰口服药物吸收的活动性胃肠道或代谢疾病。
17. 活动性或未控制的炎症性/慢性功能性肠病，如克罗恩病、炎症性肠病、慢性腹泻或慢性便秘。
18. 治疗开始前3年内除治愈性基底细胞/鳞状细胞皮肤癌外的其他恶性肿瘤。
19. 未控制的合并疾病（包括但不限于活动性感染、精神疾病或社会因素），经主治医师判断可能限制研究依从性。
20. 已知人类免疫缺陷病毒血清阳性。
21. 已知活动性甲型、乙型或丙型肝炎病毒感染。