Pacritinib chez les participants atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique ayant progressé pendant ou après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la signalisation des récepteurs aux androgènes (POSTPONE)

Critères d'inclusion :

I. Pour être éligible au dépistage :

1. Patients âgés de ≥ 18 ans.
2. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement.
3. Présence actuelle de maladie métastatique documentée par scintigraphie osseuse, scanner/IRM et/ou TEP scan au PSMA.

4. Avoir une maladie qui a progressé sous traitement par suppression androgénique (ou post-orchiectomie bilatérale) et pendant ou après au moins un inhibiteur de la signalisation des récepteurs aux androgènes (par exemple, acétate d'abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) pour un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (HSPC) (mHSPC ou nmHSPC) ou un mCRPC.

   a. Remarque : Les participants peuvent avoir reçu de l'acétate d'abiratérone et du docétaxel ou du darolutamide et du docétaxel pour le HSPC. Cependant, les participants ne doivent pas avoir reçu plus de 6 cycles de docétaxel et ne doivent pas avoir eu de progression radiographique sous docétaxel. La progression de la maladie peut être basée sur l'antigène prostatique spécifique (PSA) ou être une progression radiographique selon les directives du Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3).

5. Testostérone sérique au dépistage < 50 ng/dL.
6. État général (ECOG) grade 0-1 ou indice de performance de Karnofsky ≥ 70.
7. Aucun traitement antérieur par inhibiteur de la janus kinase 2 (JAK2).
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou scintigraphie à l'acquisition multibarrière (MUGA).

9. Fonction organique adéquate définie par les valeurs de laboratoire suivantes au dépistage :

   1. ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN. Chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, si la bilirubine totale est >1,5 × LSN, mesurer les bilirubines directe et indirecte et si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN, le sujet peut être éligible).
   3. Potassium sérique ≥ 3,5 mmol/L. La supplémentation et le redépistage sont autorisés.
   4. DFG estimé > 45 ml/min selon l'équation de Cockroft-Gault.
   5. Plaquettes ≥ 100 000/mL indépendamment des transfusions et/ou facteurs de croissance dans les trois mois.
   6. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL indépendamment des transfusions et/ou facteurs de croissance dans les trois mois.
   7. Numération absolue des neutrophiles ≥ 500/µL.
   8. Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL.
   9. Coagulation adéquate définie par un TP/INR et TCA ≤ 1,5 LSN.

10. Patients de sexe masculin, même stérilisés chirurgicalement (par exemple, post-vasectomie), doivent accepter l'une des conditions suivantes :

    a. Pratiquer une contraception barrière efficace et une autre méthode contraceptive efficace en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 30 jours calendaires après la dernière dose du produit à l'étude.

11. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.

II. Pour être éligible au traitement :

1. Les patients doivent satisfaire à tous les critères de dépistage décrits ci-dessus.
2. Les patients doivent fournir un échantillon de tissu tumoral provenant d'une biopsie fraîche par carottage ou excision d'un tissu mou non irradié. Les échantillons de tumeurs progressant sur un site d'irradiation antérieur sont autorisés. Les participants avec une maladie exclusivement ou principalement osseuse peuvent fournir un échantillon de biopsie osseuse. Un échantillon tumoral doit être obtenu dans les 30 jours précédant le traitement.
3. Les niveaux d'activation de STAT5 doivent être élevés, avec un statut d'activation STAT5 positif défini comme une Stat5 nucléaire détectable dans >5 % des cellules cancéreuses provenant d'un tissu obtenu dans les 30 jours précédant le traitement.

Critères d'exclusion :

1. Le patient n'a pas de statut d'activation STAT5 positif dans les biopsies de la prostate.
2. Traitement antérieur par pacritinib.
3. Utilisation d'agents expérimentaux dans les 28 jours précédant la randomisation.
4. Utilisation d'autres médicaments interdits dans les sept jours précédant le cycle 1, jour 1 ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue.
5. Traitement systémique par un inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement.
6. Hypertension non contrôlée.
7. Insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe B ou C de Child-Pugh).
8. Maladie intercurrente non contrôlée, telle qu'une infection active, une maladie psychiatrique ou des situations sociales limitant la conformité aux exigences de l'étude.
9. Toute affection médicale chronique nécessitant une dose de corticostéroïde supérieure à l'équivalent de 10 mg de prednisone/prednisolone par jour.
10. Antécédents récents significatifs de saignement, définis comme un grade ≥ 2 selon les CTCAE v5.0 du NCI dans les trois mois précédant le début du traitement, sauf s'ils sont provoqués par un événement déclencheur (par exemple, chirurgie, traumatisme ou blessure).
11. Traitement systémique par des médicaments augmentant le risque de saignement, y compris les anticoagulants (warfarine, anticoagulants oraux directs, etc.), les antiagrégants plaquettaires (sauf pour des doses d'aspirine ≤ 100 mg/jour), les agents anti-VEGF, et l'utilisation quotidienne d'AINS inhibant la COX-1 dans les 14 jours précédant le début du traitement.
12. Traitement systémique par des médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT dans les 14 jours précédant le début du traitement. Des périodes de sevrage plus courtes peuvent être autorisées avec l'approbation du investigateur principal, à condition que la période de sevrage soit d'au moins cinq demi-vies du médicament avant le début du traitement.
13. Tout antécédent d'affections cardiaques de grade ≥ 2 selon les CTCAE v5.0 dans les six mois précédant le jour 1 du traitement. Les patients avec des affections cardiovasculaires de grade 2 non liées à des troubles du rythme peuvent être inclus, avec l'approbation de l'investigateur principal, si elles sont stables et peu susceptibles d'affecter la sécurité du patient.
14. Prolongation de l'intervalle QTcF > 450 ms ou autres facteurs augmentant le risque de prolongation de l'intervalle QT (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie [définie comme un potassium sérique < 3,0 mEq/L persistant et réfractaire à la correction]), ou antécédents de syndrome du QT long.
15. Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la NYHA.
16. Toute affection gastro-intestinale ou métabolique active pouvant interférer avec l'absorption des médicaments oraux.
17. Affection inflammatoire ou trouble fonctionnel intestinal chronique actif ou non contrôlé, tel que la maladie de Crohn, la maladie inflammatoire de l'intestin, la diarrhée chronique ou la constipation chronique.
18. Autre cancer dans les trois ans précédant le début du traitement, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou spinocellulaires de la peau traités curativement.
19. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active, une maladie psychiatrique ou une situation sociale qui, selon l'appréciation du médecin traitant, limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
20. Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine.
21. Infection active connue par le virus de l'hépatite A, B ou C.