Pacritinib u účastníků s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, který progresoval během nebo po předchozí léčbě inhibitory signalizace androgenního receptoru (POSTPONE)

Kritéria pro zařazení:

I. Pro způsobilost k screeningu:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
3. Aktuální důkaz metastatického onemocnění doložený scintigrafií kostí, CT/MRI a/nebo PSMA PET skenem

4. Onemocnění, které progredovalo během androgenní deprivační terapie (ADT) (nebo po bilaterální orchiektomii) a během nebo po léčbě alespoň jedním inhibitorem signalizace androgenního receptoru (ARSI) (např. acetát abirateronu, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) pro metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty (HSPC) (mHSPC nebo nmHSPC) nebo mCRPC.

   a. Poznámka: Účastníci mohli dostávat acetát abirateronu a docetaxel nebo darolutamid a docetaxel pro HSPC. Avšak účastníci nesměli dostat více než 6 cyklů docetaxelu a nesmělo dojít k radiografické progresi onemocnění během podávání docetaxelu. Progrese onemocnění může být založena na prostatickém specifickém antigenu (PSA) nebo radiografické progresi dle směrnic Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3).

5. Testosteron v séru při screeningu < 50 ng/dL.
6. Stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stupeň 0-1 nebo Karnofského index výkonnosti ≥ 70
7. Žádná předchozí léčba inhibitorem janus kinázy 2 (JAK2).
8. Leuková ejekční frakce levé komory ≥ 50% stanovená echokardiografií nebo MUGA skenem.

9. Dostatečná funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza (AST), sérová glutamátoxaloacetát transamináza (SGOT), sérová alaninaminotransferáza (ALT) a sérová glutamátpyruvát transamináza (SGPT) < 2,5 × horní hranice normálu (ULN).
   2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN. U subjektů s Gilbertovým syndromem, pokud je celkový bilirubin >1,5 × ULN, změřit přímý a nepřímý bilirubin a pokud je přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN, může být subjekt způsobilý).
   3. Draslík v séru ≥ 3,5 mmol/L. Suplementace a opětovný screening je povolen.
   4. Odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) > 45 ml/min pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice.
   5. Trombocyty ≥ 100 000/ml nezávisle na transfuzi a/nebo růstových faktorech během tří měsíců
   6. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nezávisle na transfuzi a/nebo růstových faktorech během tří měsíců
   7. Absolutní počet neutrofilů ≥ 500/µl.
   8. Albumin v séru ≥ 3,0 g/dl.
   9. Dostatečná koagulace definovaná protrombinovým časem (PT)/mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) a PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Mužští pacienti, i když chirurgicky sterilizovaní (tj. stav po vasektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

    a. Praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci a další účinnou metodu antikoncepce, pokud má sex se ženou v plodném věku během celého období studie a po dobu 30 kalendářních dnů po poslední dávce studijního přípravku

11. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

II. Pro způsobilost k léčbě:

1. Pacienti musí splňovat všechna výše popsaná screeningová kritéria.
2. Pacienti musí poskytnout nádorovou tkáň z čerstvé bodové nebo excizní biopsie z měkké tkáně, která nebyla dříve ozařována. Vzorky z nádorů progredovaných v místě předchozího ozařování jsou povoleny. Účastníci s výhradně kostním nebo převážně kostním onemocněním mohou poskytnout vzorek kostní biopsie. Vzorek nádoru musí být získán do 30 dnů od léčby.
3. Hladiny aktivace STAT5 musí být vysoké, přičemž pozitivní status aktivace STAT5 je definován jako detekovatelná jaderná lokalizace Stat5 ve >5 % nádorových buněk z tkáně získané do 30 dnů od léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient nemá pozitivní status aktivace STAT5 v biopsiích prostaty.
2. Předchozí léčba pacritinibem.
3. Použití investigačních přípravků do 28 dnů před randomizací.
4. Použití dalších zakázaných léků do sedmi dnů před Cyklem 1, Dnem 1 nebo 5× poločasem rozpadu léku, podle toho, co je delší.
5. Systémová léčba silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 do 14 dnů před zahájením léčby.
6. Nekontrolovaná hypertenze.
7. Základní těžké jaterní postižení (Child-Pugh třída B a C).
8. Nekontrolovaná přidružená nemoc, jako je aktivní infekce, psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezily dodržování studijních požadavků.
9. Jakýkoli chronický zdravotní stav vyžadující vyšší dávku kortikosteroidů než ekvivalent 10 mg prednisonu/prednisolonu denně.
10. Významná nedávná anamnéza krvácení, definovaná jako NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Stupeň ≥ 2 do tří měsíců před zahájením léčby, pokud nebylo vyvoláno spouštěcím faktorem (např. chirurgický zákrok, trauma nebo poranění).
11. Systémová léčba léky zvyšujícími riziko krvácení včetně antikoagulancií (warfarin, přímá perorální antikoagulancia atd.), antiagregancií (kromě dávek aspirinu ≤ 100 mg/den), anti-vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (anti-VEGF) a denního užití nesteroidních protizánětlivých látek (NSAID) inhibujících COX-1 do 14 dnů před zahájením léčby.
12. Systémová léčba léky, které mohou prodloužit QT interval, do 14 dnů před zahájením léčby. Kratší období wash-out může být povoleno se souhlasem hlavního vyšetřovatele, za předpokladu, že období wash-out je alespoň pět poločasů rozpadu léku před zahájením léčby.
13. Jakákoli anamnéza kardiálních stavů CTCAE v5.0 Stupeň ≥ 2 do šesti měsíců před Dnem 1 léčby. Pacienti s asymptomatickými kardiovaskulárními stavy Stupně 2 bez dysrytmie mohou být zváženi pro zařazení se souhlasem hlavního vyšetřovatele, pokud jsou stabilní a je nepravděpodobné, že by ovlivnily bezpečnost pacienta.
14. Prodloužení QT korigované pro srdeční frekvenci Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 ms nebo jiné faktory zvyšující riziko prodloužení QT intervalu (např. srdeční selhání, hypokalemie [definovaná jako draslík v séru < 3,0 mEq/l, který je perzistentní a refrakterní na korekci]), nebo anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
15. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třídy II, III nebo IV.
16. Jakýkoli aktivní gastrointestinální nebo metabolický stav, který by mohl interferovat s absorpcí perorálních léků.
17. Aktivní nebo nekontrolovaný zánětlivý nebo chronický funkční střevní poruch, jako je Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem nebo chronická zácpa.
18. Jiný maligní nádor do tří let před zahájením léčby, kromě radikálně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže
19. Nekontrolovaná přidružená nemoc včetně, ale ne pouze, probíhající aktivní infekce, psychiatrického onemocnění nebo sociální situace, která by dle posouzení ošetřujícího lékaře omezila dodržování studijních požadavků.
20. Známá seropozitivita na virus lidské imunodeficience.
21. Známá aktivní infekce virem hepatitidy A, B nebo C.