Pacritinib hos deltagere med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft, der har haft progression under eller efter tidligere behandling med androgenreceptor-signalhæmmere (POSTPONE)

Inklusionskriterier:

I. For at være berettiget til screening:

1. Patienter i alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet prostatacancer.
3. Har nuværende tegn på metastatisk sygdom dokumenteret ved enten knoglescanning, CT/MRI og/eller PSMA PET-scanning

4. Har sygdom, der er fremskreden under androgenundertrykkende terapi (ADT) (eller efter bilateral orkiektomi) og under eller efter behandling med mindst en androgenreceptor-signalhæmmer (ARSI) (f.eks. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) for metastatisk hormonfølsom prostatacancer (HSPC) (mHSPC eller nmHSPC) eller mCRPC.

   a. Bemærk: Deltagere kan have modtaget abirateronacetat og docetaxel eller darolutamid og docetaxel for HSPC. Deltagere må dog ikke have modtaget mere end 6 cyklusser af docetaxel og må ikke have haft radiologisk sygdomsfremskridt under docetaxelbehandling. Sygdomsfremskridt kunne være baseret på prostataspecifikt antigen (PSA) eller radiologisk fremskridt i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) retningslinjer.

5. Screeningsserumtestosteron < 50 ng/dL.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Performance Status grad 0-1 eller Karnofsky Performance Status ≥ 70
7. Ingen tidligere januskinase2 (JAK2)-hæmmerbehandling.
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50% målt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA)-scanning.

9. Tilstrækkelig organfunktion defineret ved følgende laboratorieværdier ved screening:

   1. Serumaspartat-transaminase (AST), serumglutamat-oxaloacetat-transaminase (SGOT), serumalanin-transaminase (ALT) og serumglutamat-pyruvat-transaminase (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
   2. Total serum-bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Hos personer med Gilberts syndrom, hvis totalt bilirubin er >1,5 × ULN, måles direkte og indirekte bilirubin, og hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 × ULN, kan personen være berettiget).
   3. Serum-kalium ≥ 3,5 mmol/L. Suppleringsbehandling og gen-screening er tilladt.
   4. Anslået glomerulær filtrationsrate (GFR) > 45 ml/min ved brug af Cockroft-Gault-ligningen.
   5. Thrombocytter ≥ 100.000/mL uafhængigt af transfusion og/eller vækstfaktorer inden for de sidste tre måneder
   6. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uafhængigt af transfusion og/eller vækstfaktorer inden for de sidste tre måneder
   7. Absolut neutrofilantal ≥ 500/µL.
   8. Serum-albumin ≥ 3,0 g/dL.
   9. Tilstrækkelig koagulation defineret ved protrombin tid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Mandlige patienter, selv om kirurgisk steriliseret (dvs. status post-vasektomi), skal acceptere en af følgende:

    a. Udføre effektiv barriereprævention og en anden effektiv præventionsmetode, hvis han har sex med en kvinde i den fødedygtige alder gennem hele undersøgelsesperioden og igennem 30 kalenderdage efter sidste dosis af undersøgelsespræparat

11. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykke og villighed til at underskrive det.

II. For at være berettiget til behandling:

1. Patienter skal opfylde alle ovenstående screeningkriterier.
2. Patienter skal fremskaffe tumorvæv fra en frisk kerneprøve eller excisionsbiopsi fra blødt væv, der ikke tidligere er bestrålet. Prøver fra tumorer, der fremskrider på et tidligere bestrålingssted, er tilladt. Deltagere med udelukkende knoglemetastaser eller overvejende knoglemetastaser kan afgive en knoglebiopsiprøve. En tumorprøve skal være indsamlet inden for 30 dage før behandling.
3. STAT5-aktiveringsniveauer skal være høje, med positiv STAT5-aktiveringsstatus defineret som påviselig nukleær lokaliseret Stat5 i >5% af kræftceller fra væv indsamlet inden for 30 dage før behandling.

Eksklusionskriterier:

1. Patienten har ikke positiv STAT5-aktiveringsstatus i PC-kerneprøver.
2. Tidligere behandlet med pacritinib.
3. Brug af undersøgelsespræparater inden for 28 dage før randomisering.
4. Brug af andre forbudte lægemidler inden for syv dage før Cyklus 1, Dag 1 eller 5 x halveringstid for lægemidlet, afhængigt af hvad der er længst.
5. Systemisk behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer eller -inducer inden for 14 dage før behandlingsstart.
6. Ukontrolleret forhøjet blodtryk.
7. Basal svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse B & C).
8. En ubehandlet samtidig sygdom, såsom aktiv infektion, psykisk sygdom eller sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
9. Enhver kronisk medicinsk tilstand, der kræver en højere dosis af kortikosteroid end svarende til 10 mg prednison/prednisolon pr. dag.
10. Signifikant nyere blødningshistorie, defineret som National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥ 2 inden for tre måneder før behandlingsstart, medmindre udløst af en specifik hændelse (f.eks. kirurgi, trauma eller skade).
11. Systemisk behandling med lægemidler, der øger risikoen for blødning, herunder antikoagulantia (warfarin, direkte orale antikoagulantia osv.), blodpladehæmmere (undtagen acetylsalicylsyre-doseringer på ≤ 100 mg/dag), anti-vaskulær endotel vækstfaktor (anti-VEGF) midler og daglig brug af COX-1-hæmmende ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID'er) inden for 14 dage før behandlingsstart.
12. Systemisk behandling med lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet inden for 14 dage før behandlingsstart. Kortere udvaskningsperioder kan tillades med godkendelse fra hovedundersøgeren, forudsat at udvaskningsperioden er mindst fem halveringstider for lægemidlet før behandlingsstart.
13. Enhver historie med CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hjerteforhold inden for seks måneder før behandlingsdag 1. Patienter med asymptomatiske Grad 2 ikke-dysrytmi hjerte-kar-tilstande kan overvejes til inklusion med hovedundersøgerens godkendelse, hvis de er stabile og usandsynlige at påvirke patientsikkerheden.
14. QT korrigeret for hjertetakt ved Fridericias formel (QTcF) forlængelse > 450 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-intervalforlængelse (f.eks. hjertesvigt, hypokalæmi [defineret som serum-kalium < 3,0 mEq/L, der er vedvarende og refraktær over for korrektion]) eller historie med langt QT-interval syndrom.
15. New York Heart Association Klasse II, III eller IV kongestivt hjertesvigt.
16. Enhver aktiv gastrointestinal eller metabolsk tilstand, der kunne forstyrre absorption af oral medicin.
17. Aktiv eller ukontrolleret inflammatorisk eller kronisk funktionel tarmsygdom, såsom Crohns sygdom, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré eller kronisk forstoppelse.
18. Anden malignitet inden for tre år før behandlingsstart, bortset fra kurativt behandlet basalcelle- eller pladeepitelcellehudkræft
19. Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende aktiv infektion, psykisk sygdom eller social situation, der efter behandlende læges vurdering ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
20. Kendt seropositivitet for human immundefektvirus.
21. Kendt aktiv hepatitis A, B eller C-virusinfektion.