Pacritinib bei Teilnehmern mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs, der nach vorheriger Behandlung mit Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren fortgeschritten ist (POSTPONE)

Einschlusskriterien:

I. Zur Berechtigung für das Screening:

1. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostatadenokarzinom.
3. Vorliegende Nachweise von metastasierter Erkrankung, dokumentiert durch Knochenszintigraphie, CT/MRT und/oder PSMA-PET-Scan.

4. Erkrankung, die unter Androgendeprivationstherapie (ADT) (oder nach bilateraler Orchiektomie) und während oder nach Behandlung mit mindestens einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARSI) (z.B. Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) für metastasierenden hormonsensitiven Prostatakrebs (HSPC) (mHSPC oder nmHSPC) oder mCRPC progrediert ist.

   a. Hinweis: Teilnehmer können Abirateronacetat und Docetaxel oder Darolutamid und Docetaxel für HSPC erhalten haben. Allerdings dürfen Teilnehmer nicht mehr als 6 Zyklen Docetaxel erhalten haben und während der Docetaxel-Behandlung kein radiologisches Fortschreiten der Erkrankung gehabt haben. Das Fortschreiten der Erkrankung könnte PSA-basiert oder radiologisch gemäß den Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)-Richtlinien sein.

5. Screening-Serumtestosteron < 50 ng/dL.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Grad 0-1 oder Karnofsky Performance Status ≥ 70.
7. Keine vorherige Behandlung mit Januskinase2 (JAK2)-Inhibitoren.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 50% im Echokardiogramm oder MUGA-Scan.

9. Ausreichende Organfunktion, definiert durch folgende Laborwerte beim Screening:

   1. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2,5 x oberer Grenzwert (ULN).
   2. Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, wenn Gesamtbilirubin >1,5 × ULN ist, direktes und indirektes Bilirubin messen und wenn direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist, kann der Proband berechtigt sein).
   3. Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Supplementierung und erneutes Screening sind erlaubt.
   4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 45 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung.
   5. Thrombozyten ≥ 100.000/mL unabhängig von Transfusion und/oder Wachstumsfaktoren innerhalb von drei Monaten.
   6. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL unabhängig von Transfusion und/oder Wachstumsfaktoren innerhalb von drei Monaten.
   7. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/µL.
   8. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
   9. Ausreichende Gerinnung definiert durch Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und PTT ≤ 1,5 ULN.

10. Männliche Patienten, auch wenn chirurgisch sterilisiert (d.h. Zustand nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen:

    a. Praktizierung einer effektiven Barrieren-Verhütung und einer weiteren effektiven Methode der Geburtenkontrolle, wenn er während der gesamten Studiendauer und bis 30 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienpräparats Geschlechtsverkehr mit einer gebärfähigen Frau hat.

11. Fähigkeit, ein schriftliches Einwilligungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterschreiben.

II. Zur Berechtigung für die Behandlung:

1. Patienten müssen alle oben beschriebenen Screening-Kriterien erfüllen.
2. Patienten müssen Tumorgewebe aus einer frischen Stanz- oder Exzisionsbiopsie aus Weichteilgewebe, das nicht vorher bestrahlt wurde, bereitstellen. Proben von Tumoren, die an einer früheren Bestrahlungsstelle progredient sind, sind erlaubt. Teilnehmer mit ausschließlich oder überwiegend Knochenbefall können eine Knochenbiopsieprobe bereitstellen. Eine Tumorprobe muss innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn entnommen werden.
3. STAT5-Aktivierungslevel müssen hoch sein, wobei ein positiver STAT5-Aktivierungsstatus definiert ist als nachweisbare nukleär lokalisierte Stat5 in >5% der Krebszellen aus Gewebe, das innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn gewonnen wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Patient hat keinen positiven STAT5-Aktivierungsstatus in PC-Stanzbiopsien.
2. Vorherige Behandlung mit Pacritinib.
3. Verwendung von Studienpräparaten innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
4. Verwendung anderer verbotener Medikamente innerhalb von sieben Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder der 5-fachen Halbwertszeit des Medikaments, je nachdem, was länger ist.
5. Systemische Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn.
6. Unkontrollierter Bluthochdruck.
7. Baseline schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B & C).
8. Eine nicht kontrollierte Zwischenerkrankung, wie aktive Infektion, psychiatrische Erkrankung oder soziale Umstände, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
9. Jede chronische medizinische Erkrankung, die eine höhere Dosis von Kortikosteroiden als das Äquivalent von 10 mg Prednison/Prednisolon pro Tag erfordert.
10. Signifikante Blutungsanamnese in jüngerer Zeit, definiert als National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥ 2 innerhalb von drei Monaten vor Behandlungsbeginn, es sei denn, sie wurde durch ein auslösendes Ereignis verursacht (z.B. Operation, Trauma oder Verletzung).
11. Systemische Behandlung mit Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen, einschließlich Antikoagulantien (Warfarin, direkte orale Antikoagulantien etc.), Thrombozytenaggregationshemmern (außer Acetylsalicylsäure-Dosierungen von ≤ 100 mg/Tag), Anti-VEGF-Agenten und täglicher Anwendung von COX-1-hemmenden nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn.
12. Systemische Behandlung mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn. Kürzere Auswaschperioden können mit Zustimmung des PI erlaubt werden, vorausgesetzt, die Auswaschperiode beträgt mindestens fünf Halbwertszeiten des Medikaments vor Behandlungsbeginn.
13. Jede Vorgeschichte von CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von sechs Monaten vor Behandlungstag 1. Patienten mit asymptomatischen Grad-2-Kreislauferkrankungen ohne Dysrhythmie können nach Zustimmung des Hauptuntersuchers eingeschlossen werden, wenn sie stabil sind und die Patientensicherheit wahrscheinlich nicht beeinträchtigen.
14. QTcF-Verlängerung > 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko für QT-Intervall-Verlängerung erhöhen (z.B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie [definiert als Serumkalium < 3,0 mEq/L, das persistierend und refraktär gegenüber Korrektur ist]), oder Anamnese eines Long-QT-Syndroms.
15. New York Heart Association Klasse II, III oder IV kongestive Herzinsuffizienz.
16. Jede aktive gastrointestinale oder metabolische Erkrankung, die die Absorption oraler Medikamente beeinträchtigen könnte.
17. Aktive oder unkontrollierte entzündliche oder chronische funktionelle Darmerkrankung, wie Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall oder chronische Verstopfung.
18. Andere Malignome innerhalb von drei Jahren vor Behandlungsbeginn, außer kurativ behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
19. Unkontrollierte Zwischenerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andauernde aktive Infektion, psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würde.
20. Bekannte Seropositivität für das humane Immundefizienzvirus.
21. Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Virusinfektion.