マイコバクテリウム・アブセッサス肺感染症に対するバクテリオファージ療法

仮説

仮説：MABSを伴うNTM肺疾患に対して、in vitroで有効性が確認されたマイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052を用いたマイコバクテリオファージ療法を、従来の併用抗酸菌療法と併用することで、感染負荷を減少させ肺疾患を改善する。

目的：

1. 有効性 - MABS肺疾患に対するマイコバクテリオファージ療法の反応を評価する
2. 安全性 - 静脈内及び吸入マイコバクテリオファージ療法の忍容性及びオフターゲット効果を判定する

特定のエンドポイント（治療中及び治療後から最終臨床フォローアップまで（＞24ヶ月））：

1. 微生物学的：喀痰塗抹及び培養陰転化までの時間；治療中及び治療後の喀痰培養陰転持続性；治療中及び治療後の喀痰微生物学的所見の変化；治療中及び治療後のMABS薬剤及びマイコバクテリオファージ感受性の変化；マイコバクテリオファージ中和抗体の発現
2. 臨床的：肺及び全身症状の報告；喀痰量（患者報告）；胸部画像所見の反応（CTスキャン）；スパイロメトリー及び完全肺機能検査
3. その他：有害な臨床的及び検査所見の事象

試験対象製品（マイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052）に関する情報：

1. 作用機序 バクテリオファージ療法（ファージ療法）は、生きた溶菌性バクテリオファージを使用し、細菌細胞溶解を介して細菌感染症を治療する。溶菌性バクテリオファージは、細菌細胞壁受容体への特異的付着、細菌内へのバクテリオファージDNAの注入、バクテリオファージタンパク質産生のための細菌宿主細胞機構の動員、及びその後続く細菌細胞の溶解とバクテリオファージ子孫の放出により、抗菌効果を仲介する。
2. 製品の投与量、頻度、投与経路

マイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052のマイコバクテリウム・アブセッサス治療における初期静脈内投与量は、1mL中1×10^9 PFU/mLを1日2回静脈内投与することとする。

吸入：

マイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052のマイコバクテリウム・アブセッサス治療における初期吸入（ネブライザーまたはエアロゾル化による）投与量は、1mL中1×10^9 PFU/mLを1日2回吸入投与することとする。吸入使用において、マイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052はネブライゼーション中の安定性を高める凍結乾燥形態で供給される。

両投与経路の治療期間は、最低16～24週間と予想され、臨床反応に基づき必要に応じて最大24ヶ月まで延長可能である。

治療レジメンと期間：

マイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052を用いたマイコバクテリウム・アブセッサス治療の初期静脈内投与量は、1mL中1×10^9 PFU/mLを1日2回静脈内投与することとする。

マイコバクテリオファージMuddy_HRMN0052を用いたマイコバクテリウム・アブセッサス治療の初期吸入投与量は、1mL中1×10^9 PFU/mLを1日2回吸入投与することとする。

治療期間は臨床反応に基づき決定されるが、推奨される初期治療コースは少なくとも16-24週間と予想され、患者から分離された感染菌を標的とする抗菌療法と併用される。静脈内及び吸入製剤の期間と開始時期は、忍容性と臨床反応により指導され、治療の進展に伴い単剤への移行の可能性がある。

吸入投与経路が患者に忍容されない場合（初回投与で予測FEV1百分比（FEV1pp）がベースラインから20％以上低下、及び/または気管支拡張剤（サルブタモール）で緩和されない耐え難い咳嗽や呼吸困難症状が初回投与で認められる場合、またはその後の投与で患者が耐え難いと判断する呼吸器症状が発現した場合）、治療は静脈内投与に戻る。

MUDDYファージ治療と併用して以下の抗生物質を使用する。ファージと抗生物質の併用は、以前報告されたNTM疾患のマイコバクテリオファージによるヒト治療と同様であり、抗菌薬耐性リーダーシップグループ（ARLG）ファージタスクフォース（米国）のガイダンスに沿っている。有効性と毒性リスクのバランスをとるため、マイコバクテリウム・アブセッサスに感受性が実証された2つの抗生物質を使用する。薬剤の選択は、以前の治療中の忍容性にも基づく。第一選択抗生物質で毒性が認められた場合は代替薬剤を使用する。抗生物質/理論的根拠は以下の通りであり、全ての用量は標準的な体重ベースの投与量である：

初期レジメン：

1. アミカシン1000mg 静脈内 週3回 - 以前良好な忍容性、NTM疾患治療のエビデンスに基づく優先薬剤
2. クロファジミン100mg 経口 1日1回 - 以前良好な忍容性；全般的に毒性プロファイルが低く、M. abscessusは好ましい低MICを示す

代替薬剤（初期レジメン薬剤への毒性/不耐性の場合に使用し、全期間を通じて2つの抗生物質を維持する）：

1. ベダキリン400mg 経口 1日1回を2週間、その後200mg 経口 週3回 - 以前良好な忍容性；全般的に毒性プロファイルが低く、M. abscessusは好ましい低MICを示す
2. リネゾリド600mg 経口 1日1回（有害作用があれば600mg 経口 週3回に減量） - 多剤併用療法中に以前の食欲不振に関与したか不明、長期使用による毒性リスク
3. スルファメトキサゾール/トリメトプリム800/160mg 経口 1日2回 - M. abscessus疾患への使用を支持するエビデンスが少ない、以前に関連する高カリウム血症の問題あり