Terapia com Bacteriófagos para Infeção Pulmonar por Mycobacterium Abscessus

Hipótese

Hipótese: A terapia com micobacteriófagos, utilizando o micobacteriófago Muddy_HRMN0052 identificado como eficaz in vitro, juntamente com a terapia antimicobacteriana convencional combinada para a sua doença pulmonar por NTM com MABS, reduzirá a carga de infeção e melhorará a doença pulmonar.

Objetivos:

1. Eficácia - Avaliar a resposta da doença pulmonar por MABS à terapia com micobacteriófagos
2. Segurança - Determinar a tolerabilidade e os efeitos fora do alvo da terapia com micobacteriófagos por via intravenosa e inalada

Pontos Finais Específicos (durante e após o tratamento até ao último seguimento clínico (>24 meses)):

1. Microbiológicos: Tempo até à conversão da baciloscopia e cultura de expetoração; durabilidade da conversão da cultura de expetoração durante e após o tratamento; alteração na microbiologia da expetoração durante e após o tratamento; alteração na suscetibilidade do MABS a fármacos e micobacteriófagos durante e após o tratamento; desenvolvimento de anticorpos neutralizantes de micobacteriófagos.
2. Clínicos: Relato de sintomas pulmonares e sistémicos; volume de produção de expetoração (relato do doente); resposta na imagiologia torácica (TC); espirometria e provas de função pulmonar completas
3. Outros: Eventos clínicos e laboratoriais adversos

Informação sobre o Produto em Investigação (Micobacteriófago Muddy_HRMN0052):

1. Mecanismo de ação A terapia com bacteriófagos (fagoterapia) envolve o uso de bacteriófagos líticos vivos para tratar infeções bacterianas através da lise de células bacterianas. Os bacteriófagos líticos medeiam o seu efeito antimicrobiano através da ligação específica a recetores da parede celular bacteriana, injeção de ADN do bacteriófago na bactéria, recrutamento da maquinaria da célula hospedeira bacteriana para produção de proteínas do bacteriófago, e subsequente lise da célula bacteriana com libertação da prole do bacteriófago.
2. Dose, frequência, via de administração do produto

A dose inicial por via IV do Micobacteriófago Muddy_HRMN0052 para o tratamento de Mycobacterium abscessus deve ser de 1 mL contendo 1 x 10^9 UFC/mL a administrar por via IV duas vezes por dia.

Inalação:

A dose inicial inalada (por nebulização ou aerossolização) do Micobacteriófago Muddy_HRMN0052 para o tratamento de Mycobacterium abscessus deve ser de 1 mL contendo 1 x 10^9 UFC/mL a administrar por inalação duas vezes por dia. Para uso inalado, o Micobacteriófago Muddy_HRMN0052 é fornecido na forma liofilizada que aumenta a estabilidade durante a nebulização.

A duração do tratamento para ambas as vias de administração espera-se que seja entre 16 a 24 semanas no mínimo, com uma possível extensão até 24 meses se necessário, com base na resposta clínica.

Regime e Duração do Tratamento:

A dose inicial por via IV para o tratamento de Mycobacterium abscessus com Micobacteriófago Muddy_HRMN0052 deve ser de 1 mL contendo 1 x 10^9 UFC/mL a administrar por via IV duas vezes por dia.

A dose inicial inalada para o tratamento de Mycobacterium abscessus com Micobacteriófago Muddy_HRMN0052 deve ser de 1 mL contendo 1 x 10^9 UFC/mL a administrar por inalação duas vezes por dia.

A duração do tratamento deve ser determinada com base na resposta clínica, mas o curso inicial recomendado de tratamento espera-se que seja de pelo menos 16-24 semanas e utilizado em conjunto com terapia antimicrobiana direcionada ao organismo infetante recuperado do doente. A duração e o momento de início das formulações IV e inaladas serão guiados pela tolerância e resposta clínica com potencial transição para uma única à medida que o tratamento progride.

Se a via de administração inalada não for tolerada pelo doente, conforme determinado por uma queda na percentagem prevista do VEF1 (VEF1pp) superior a 20% em relação ao basal com a primeira dose, e/ou sintomas intoleráveis de tosse ou falta de ar que não sejam aliviados com broncodilatador (salbutamol) com a primeira dose, ou se desenvolver sintomas respiratórios com doses posteriores que sejam considerados intoleráveis pelo doente, então o tratamento reverterá para a administração IV.

Concorrentemente com o tratamento com fago MUDDY, serão utilizados os seguintes antibióticos. O uso de fagos mais antibióticos é semelhante ao tratamento humano previamente relatado da doença por NTM com micobacteriófagos e de acordo com a orientação do Grupo de Liderança em Resistência Antibacteriana (ARLG) Força-Tarefa de Fagos (EUA). Para equilibrar a eficácia e o risco de toxicidade, serão utilizados dois antibióticos aos quais o Mycobacterium abscessus demonstrou ser suscetível. A seleção de fármacos também é informada pela tolerância durante o tratamento prévio. Medicamentos alternativos serão utilizados se for encontrada toxicidade dos antibióticos de primeira escolha. Os antibióticos/razão são os seguintes, todas as doses são doses padrão baseadas no peso:

Regime Inicial:

1. Amicacina 1000mg IV 3x/sem - tolerância prévia boa, agente preferencial baseado em evidências para o tratamento da doença por NTM
2. Clofazimina 100mg VO 1x/dia - tolerância prévia boa; perfil geral de baixa toxicidade, M. abscessus demonstrou ter CIM baixa favorável.

Agentes alternativos (usar se toxicidade/intolerância aos agentes do regime inicial para garantir 2 antibióticos durante todo o tempo):

1. Bedaquilina 400mg VO 1x/dia durante 2 semanas depois 200mg VO 3x/sem - tolerância prévia boa; perfil geral de baixa toxicidade, M. abscessus demonstrou ter CIM baixa favorável.
2. Linezolida 600mg VO 1x/dia (reduzir dose para 600mg VO 3x/sem se efeitos adversos) - não é claro se contribuiu para anorexia prévia enquanto em regime multidrogas, risco de toxicidade com uso prolongado
3. Sulfametoxazol/Trimetoprim 800/160mg VO 2x/dia - menos evidência disponível a apoiar o uso para doença por M. abscessus, problemas prévios com hipercaliemia associada