Terapia bakteriofagowa w zakażeniu płuc wywołanym przez Mycobacterium abscessus

Hipoteza

Hipoteza: Terapia bakteriofagami mykobakterii, wykorzystująca zidentyfikowanego in vitro skutecznego bakteriofaga mykobakterii Muddy_HRMN0052, w połączeniu z konwencjonalną skojarzoną terapią przeciwprątkową w ich płucnej chorobie NTM wywołanej przez MABS, zmniejszy obciążenie infekcją i poprawi stan płuc.

Cele:

1. Skuteczność - Ocena odpowiedzi płucnej choroby MABS na terapię bakteriofagami mykobakterii
2. Bezpieczeństwo - Określenie tolerancji i efektów ubocznych dożylnej i wziewnej terapii bakteriofagami mykobakterii

Specyficzne punkty końcowe (podczas i po leczeniu do ostatniej wizyty kontrolnej (>24 miesiące)):

1. Mikrobiologiczne: Czas do konwersji rozmazu i posiewu plwociny; trwałość konwersji posiewu plwociny podczas i po leczeniu; zmiana w mikrobiologii plwociny w trakcie i po leczeniu; zmiana lekowrażliwości MABS i wrażliwości na bakteriofagi w trakcie i po leczeniu; rozwój neutralizujących przeciwciał przeciwko bakteriofagom.
2. Kliniczne: Raport o objawach płucnych i ogólnoustrojowych; objętość produkcji plwociny (zgłaszana przez pacjenta); odpowiedź w obrazowaniu klatki piersiowej (TK klatki piersiowej); spirometria i pełne badanie czynności płuc
3. Inne: Niepożądane zdarzenia kliniczne i laboratoryjne

Informacje o produkcie badawczym (Bakteriofag mykobakterii Muddy_HRMN0052):

1. Mechanizm działania Terapia bakteriofagowa (fagoterapia) polega na stosowaniu żywych, litycznych bakteriofagów w leczeniu zakażeń bakteryjnych poprzez lizę komórek bakteryjnych. Lityczne bakteriofagi pośredniczą w swoim działaniu przeciwdrobnoustrojowym poprzez specyficzne przyłączanie się do receptorów ściany komórkowej bakterii, wstrzyknięcie DNA bakteriofaga do bakterii, rekrutację mechanizmów komórki gospodarza do produkcji białek bakteriofaga oraz następczą lizę komórki bakteryjnej z uwolnieniem potomstwa bakteriofaga.
2. Dawka, częstość, droga podania produktu

Początkowe dożylne dawkowanie bakteriofaga mykobakterii Muddy_HRMN0052 w leczeniu Mycobacterium abscessus powinno wynosić 1 ml zawierający 1 x 10^9 PFU/ml podawany dożylnie dwa razy dziennie.

Wziewnie:

Początkowe wziewne (przez nebulizację lub aerolizację) dawkowanie bakteriofaga mykobakterii Muddy_HRMN0052 w leczeniu Mycobacterium abscessus powinno wynosić 1 ml zawierający 1 x 10^9 PFU/ml podawany wziewnie dwa razy dziennie. Do stosowania wziewnego bakteriofag mykobakterii Muddy_HRMN0052 jest dostarczany w formie liofilizowanej, co zwiększa stabilność podczas nebulizacji.

Czas trwania leczenia dla obu dróg podania powinien wynosić co najmniej od 16 do 24 tygodni, z możliwością przedłużenia do 24 miesięcy w razie konieczności, w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Schemat i czas trwania leczenia:

Początkowe dożylne dawkowanie w leczeniu Mycobacterium abscessus bakteriofagiem mykobakterii Muddy_HRMN0052 powinno wynosić 1 ml zawierający 1 x 10^9 PFU/ml podawany dożylnie dwa razy dziennie.

Początkowe wziewne dawkowanie w leczeniu Mycobacterium abscessus bakteriofagiem mykobakterii Muddy_HRMN0052 powinno wynosić 1 ml zawierający 1 x 10^9 PFU/ml podawany wziewnie dwa razy dziennie.

Czas trwania leczenia powinien być ustalony na podstawie odpowiedzi klinicznej, ale zalecany początkowy cykl leczenia powinien trwać co najmniej 16-24 tygodni i być stosowany razem z terapią przeciwdrobnoustrojową ukierunkowaną na patogen wyizolowany od pacjenta. Czas trwania i moment rozpoczęcia podawania dożylnego i wziewnego będzie uzależniony od tolerancji i odpowiedzi klinicznej, z możliwością przejścia na jedną drogę podania w miarę postępu leczenia.

Jeśli droga wziewna podania nie jest tolerowana przez pacjenta, co określa się na podstawie spadku procentowego przewidywanego FEV1 (FEV1pp) o więcej niż 20% od wartości wyjściowej po pierwszej dawce, i/lub nietolerowanych objawów kaszlu lub duszności, które nie ustępują po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (salbutamol) przy pierwszej dawce, lub jeśli w trakcie późniejszego podawania rozwiną się objawy oddechowe uznane przez pacjenta za nietolerowane, wówczas leczenie powróci do podawania dożylnego.

Równolegle z leczeniem fagiem MUDDY będą stosowane następujące antybiotyki. Stosowanie fagów z antybiotykami jest podobne do wcześniej opisywanych ludzkich terapii choroby NTM z użyciem bakteriofagów mykobakterii i zgodne z wytycznymi Grupy Zadaniowej ds. Fagów ARLG (Antibacterial Resistance Leadership Group) (USA). W celu zrównoważenia skuteczności i ryzyka toksyczności będą stosowane dwa antybiotyki, na które Mycobacterium abscessus wykazał wrażliwość. Wybór leków jest również podyktowany tolerancją podczas wcześniejszego leczenia. Leki alternatywne będą stosowane w przypadku wystąpienia toksyczności z powodu antybiotyków pierwszego wyboru. Antybiotyki/uzasadnienie są następujące, wszystkie dawki są standardowymi dawkami opartymi na masie ciała:

Początkowy schemat:

1. Amikacyna 1000 mg dożylnie 3x/tydz. - wcześniejsza dobra tolerancja, preferowany lek o udowodnionej skuteczności w leczeniu choroby NTM
2. Klofazymina 100 mg doustnie raz dziennie - wcześniejsza dobra tolerancja; ogólnie niski profil toksyczności, M. abscessus wykazał korzystnie niską MIC.

Leki alternatywne (stosowane w przypadku toksyczności/nietolerancji leków z początkowego schematu, aby zapewnić stosowanie 2 antybiotyków przez cały czas):

1. Bedaquiline 400 mg doustnie raz dziennie przez 2 tygodnie, następnie 200 mg doustnie 3x/tydz. - wcześniejsza dobra tolerancja; ogólnie niski profil toksyczności, M. abscessus wykazał korzystnie niską MIC.
2. Linezolid 600 mg doustnie raz dziennie (zmniejszyć dawkę do 600 mg doustnie 3x/tydz. w przypadku działań niepożądanych) - niejasne, czy przyczynił się do wcześniejszej anoreksji podczas wielolekowego schematu, ryzyko toksyczności przy długotrwałym stosowaniu
3. Sulfametoksazol/Trimetoprim 800/160 mg doustnie 2x dziennie - mniej dowodów potwierdzających stosowanie w chorobie M. abscessus, wcześniejsze problemy z związaną hiperkaliemią