Bakteriofagterapi för Mycobacterium Abscessus-lunginfektion

Hypotes

Hypotes: Mykobakteriofagterapi, med användning av den in-vitro effektiva mykobakteriofagen Muddy_HRMN0052, tillsammans med kombinerad konventionell antimykobakteriell terapi för deras NTM-lungsjukdom med MABS kommer att minska infektionsbördan och förbättra lungsjukdomen.

Mål:

1. Effekt - Utvärdera MABS lungsjukdomssvar på mykobakteriofagterapi
2. Säkerhet - Fastställa tolerabilitet och oavsiktliga effekter av IV och inhalerad mykobakteriofagterapi

Specifika slutpunkter (under och efter behandling upp till sista kliniska uppföljningen (>24 månader)):

1. Mikrobiologiska: Tid till sputumutströk- och odlingskonvertering; varaktighet av sputumodlingskonvertering under och efter behandling; förändring i sputum-mikrobiologi under och efter behandling; förändring i MABS-läkemedels- och mykobakteriofagkänslighet under och efter behandling; utveckling av neutraliserande antikroppar mot mykobakteriofag.
2. Kliniska: Rapportering av lungsymtom och systemiska symtom; sputumproduktionsvolym (patientrapport); bröstbildsrespons (DT-scanning); spirometri och fullständig lungfunktionsundersökning
3. Övriga: Biverkningar av kliniska och laboratoriehändelser

Information om undersökningspreparatet (Mykobakteriofag Muddy_HRMN0052):

1. Verkningsmekanism Bakteriofagterapi (fagterapi) innebär användning av levande, lytiska bakteriofager för att behandla bakterieinfektioner via bakteriecelllys. Lytiska bakteriofager medierar sin antimikrobiella effekt genom specifik bindning till bakteriecellväggsreceptorer, injektion av bakteriofag-DNA in i bakterien, rekrytering av bakteriell värdcellsmekanism för bakteriofagproteinproduktion, och efterföljande lys av bakteriecellen med frisättning av bakteriofagavkomma.
2. Dos, frekvens, administreringsväg för produkten

Initial IV-dosering av Mykobakteriofag Muddy_HRMN0052 för behandling av Mycobacterium abscessus bör vara 1mL innehållande 1 x 10^9 PFU/mL som ges IV två gånger dagligen.

Inhalation:

Initial inhalationsdosering (via nebulisering eller aerosolering) av Mykobakteriofag Muddy_HRMN0052 för behandling av Mycobacterium abscessus bör vara 1mL innehållande 1 x 10^9 PFU/mL som ges inhalerat två gånger dagligen. För inhalationsanvändning levereras Mykobakteriofag Muddy_HRMN0052 i liofyliserad form som förbättrar stabiliteten under nebulisering.

Behandlingslängden för båda administreringsvägarna förväntas vara mellan 16 till 24 veckor som minimum med möjlig förlängning upp till 24 månader om nödvändigt, baserat på kliniskt svar.

Behandlingsregim och varaktighet:

Initial IV-dosering för behandling av Mycobacterium abscessus med Mykobakteriofag Muddy_HRMN0052 bör vara 1mL innehållande 1 x 10^9 PFU/mL som ges IV två gånger dagligen.

Initial inhalationsdosering för behandling av Mycobacterium abscessus med Mykobakteriofag Muddy_HRMN0052 bör vara 1mL innehållande 1 x 10^9 PFU/mL som ges inhalerat två gånger dagligen.

Behandlingslängden bör bestämmas baserat på kliniskt svar, men den rekommenderade initiala behandlingskuren förväntas vara minst 16-24 veckor och användas tillsammans med antimikrobiell terapi riktad mot den infekterande organismen återvunnen från patienten. Varaktigheten och starttiden för IV- och inhalationsformulering kommer att vägledas av tolerans och kliniskt svar med potentiell övergång till singelbehandling när behandlingen fortskrider.

Om inhalationsvägen för administrering inte tolereras av patienten, som bestäms av ett fall i FEV1 procent predikterat (FEV1pp) på mer än 20% från baslinjen med första dosen, och/eller outhärdliga symtom på hosta eller andnöd som inte lindras med bronkdilatator (salbutamol) med första dosen, eller om respiratoriska symtom utvecklas med senare dosering som bedöms outhärdliga av patienten, så kommer behandlingen att återgå till IV-administrering.

Samtidigt med MUDDY-fagbehandling kommer följande antibiotika att användas. Användning av fag plus antibiotika liknar tidigare rapporterad humanbehandling av NTM-sjukdom med mykobakteriofager och i enlighet med Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (USA) riktlinjer. För att balansera effektivitet och toxicitetsrisk kommer två antibiotika som Mycobacterium abscessus har visats vara känslig för att användas. Val av läkemedel informeras också av tolerans under tidigare behandling. Alternativa läkemedel kommer att användas om toxicitet från första valets antibiotika uppstår. Antibiotika/motivering är som följer, alla doser är standardviktbaserade doseringar:

Initialt schema:

1. Amikacin 1000mg IV 3x/vecka - tidigare god tolerans, evidensbaserat prefererat medel för behandling av NTM-sjukdom
2. Klofazimin 100mg PO en gång dagligen - tidigare god tolerans; generellt låg toxicitetsprofil, M. abscessus har visats ha gynnsamt lågt MIC.

Alternativa medel (använd vid toxicitet/ointolerans mot initiala regimmedel för att säkerställa två antibiotika genomgående):

1. Bedaquilin 400mg PO en gång dagligen i 2 veckor sedan 200mg PO 3x/vecka - tidigare god tolerans; generellt låg toxicitetsprofil, M. abscessus har visats ha gynnsamt lågt MIC.
2. Linezolid 600mg PO en gång dagligen (dosreducera till 600mg PO 3x/vecka vid biverkningar) - oklart om bidrog till tidigare anorexi under multidrugregim, risk för toxicitet vid långvarig användning
3. Sulfametoxazol/Trimetoprim 800/160mg PO två gånger dagligen - mindre evidens tillgänglig som stödjer användning för M. abscessus-sjukdom, tidigare problem med associerad hyperkalemi