Terapia con batteriofagi per l'infezione polmonare da Mycobacterium Abscessus

Ipotesi

Ipotesi: La terapia con micobatteriofagi, utilizzando il micobatteriofago Muddy_HRMN0052 efficace in vitro identificato, insieme alla terapia antimicobatterica convenzionale di combinazione per la loro malattia polmonare da NTM con MABS ridurrà il carico infettivo e migliorerà la malattia polmonare.

Obiettivi:

1. Efficacia - Valutare la risposta della malattia polmonare da MABS alla terapia con micobatteriofagi
2. Sicurezza - Determinare la tollerabilità e gli effetti fuori bersaglio della terapia con micobatteriofagi per via endovenosa e inalatoria

End Point Specifici (durante e dopo il trattamento fino all'ultimo follow-up clinico (>24 mesi):

1. Microbiologici: Tempo alla conversione dello striscio e della coltura dell'espettorato; durata della conversione della coltura dell'espettorato durante e dopo il trattamento; variazione della microbiologia dell'espettorato durante e dopo il trattamento; variazione della suscettibilità ai farmaci e ai micobatteriofagi di MABS durante e dopo il trattamento; sviluppo di anticorpi neutralizzanti i micobatteriofagi.
2. Clinici: Relazione sui sintomi polmonari e sistemici; volume di produzione dell'espettorato (relazione del paziente); risposta all'imaging toracico (TAC); spirometria e PFT completa
3. Altri: Eventi clinici e di laboratorio avversi

Informazioni sul Prodotto in Sperimentazione (Micobatteriofago Muddy_HRMN0052):

1. Meccanismo d'azione La terapia con batteriofagi (fagoterapia) implica l'uso di batteriofagi litici vivi per trattare le infezioni batteriche mediante lisi cellulare batterica. I batteriofagi litici mediano il loro effetto antimicrobico attraverso l'attacco specifico ai recettori della parete cellulare batterica, l'iniezione del DNA del batteriofago nel batterio, il reclutamento dei meccanismi della cellula ospite batterica per la produzione di proteine del batteriofago e la successiva lisi della cellula batterica con il rilascio della prole del batteriofago.
2. Dose, frequenza, via di somministrazione del prodotto

Il dosaggio iniziale per via endovenosa di Micobatteriofago Muddy_HRMN0052 per il trattamento di Mycobacterium abscessus dovrebbe essere di 1 mL contenente 1 x 10^9 PFU/mL da somministrare per via endovenosa due volte al giorno.

Inalazione:

Il dosaggio iniziale inalato (per nebulizzazione o aerosolizzazione) di Micobatteriofago Muddy_HRMN0052 per il trattamento di Mycobacterium abscessus dovrebbe essere di 1 mL contenente 1 x 10^9 PFU/mL da somministrare per inalazione due volte al giorno. Per l'uso inalatorio, Micobatteriofago Muddy_HRMN0052 è fornito in forma liofilizzata che ne migliora la stabilità durante la nebulizzazione.

La durata del trattamento per entrambe le vie di somministrazione è prevista tra le 16 e le 24 settimane come minimo, con una possibile estensione fino a 24 mesi se necessario, in base alla risposta clinica.

Regime di Trattamento e Durata:

Il dosaggio iniziale per via endovenosa per il trattamento di Mycobacterium abscessus con Micobatteriofago Muddy_HRMN0052 dovrebbe essere di 1 mL contenente 1 x 10^9 PFU/mL da somministrare per via endovenosa due volte al giorno.

Il dosaggio iniziale inalato per il trattamento di Mycobacterium abscessus con Micobatteriofago Muddy_HRMN0052 dovrebbe essere di 1 mL contenente 1 x 10^9 PFU/mL da somministrare per inalazione due volte al giorno.

La durata del trattamento dovrebbe essere determinata in base alla risposta clinica, ma il corso iniziale raccomandato di trattamento è previsto per almeno 16-24 settimane e da utilizzare insieme alla terapia antimicrobica mirata al microrganismo infettante recuperato dal paziente. La durata e il momento di inizio della formulazione endovenosa e inalatoria saranno guidati dalla tolleranza e dalla risposta clinica con potenziale transizione a singola via man mano che il trattamento progredisce.

Se la via di somministrazione inalatoria non è tollerata dal paziente, come determinato da un calo della percentuale prevista di FEV1 (FEV1pp) superiore al 20% rispetto al basale con il primo dosaggio, e/o sintomi intollerabili di tosse o respiro corto che non sono alleviati con broncodilatatore (salbutamolo) con la prima dose, o se si sviluppano sintomi respiratori con dosaggi successivi che sono considerati intollerabili dal paziente, allora il trattamento tornerà alla somministrazione per via endovenosa.

Contemporaneamente al trattamento con fago MUDDY verranno utilizzati i seguenti antibiotici. L'uso di fagi più antibiotici è simile a quanto precedentemente riportato nel trattamento umano della malattia da NTM con micobatteriofagi e in linea con le linee guida dell'Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (Stati Uniti). Per bilanciare efficacia e rischio di tossicità verranno utilizzati due antibiotici ai quali Mycobacterium abscessus ha dimostrato di essere suscettibile. La selezione dei farmaci è anche informata dalla tolleranza durante il trattamento precedente. Farmaci alternativi verranno utilizzati se si incontra tossicità dagli antibiotici di prima scelta. Antibiotici/razionale sono i seguenti, tutti i dosaggi sono dosaggi standard basati sul peso:

Regime Iniziale:

1. Amikacina 1000mg EV 3 volte/settimana - precedente buona tolleranza, agente preferito basato su evidenze per il trattamento della malattia da NTM
2. Clofazimina 100mg per os 1 volta al giorno - precedente buona tolleranza; profilo di tossicità generalmente basso, M. abscessus dimostrato avere MIC basso favorevole.

Agenti alternativi (usare in caso di tossicità/intolleranza agli agenti del regime iniziale per garantire l'assunzione di 2 antibiotici per tutta la durata):

1. Bedaquilina 400mg per os 1 volta al giorno per 2 settimane poi 200mg per os 3 volte/settimana - precedente buona tolleranza; profilo di tossicità generalmente basso, M. abscessus dimostrato avere MIC basso favorevole.
2. Linezolid 600mg per os 1 volta al giorno (ridurre la dose a 600mg per os 3 volte/settimana in caso di effetti avversi) - non chiaro se abbia contribuito a precedente anoressia durante regime multiterapico, rischio di tossicità con uso prolungato
3. Sulfametossazolo/Trimetoprim 800/160mg per os 2 volte al giorno - meno evidenze disponibili a supporto dell'uso per la malattia da M. abscessus, precedenti problemi con iperkaliemia associata