Terapia con Bacteriófagos para la Infección Pulmonar por Mycobacterium Abscessus

Hipótesis

Hipótesis: La terapia con micobacteriófagos, utilizando el micobacteriófago Muddy_HRMN0052 identificado como efectivo in vitro, junto con la terapia antimicobacteriana convencional combinada para su enfermedad pulmonar por NTM con MABS reducirá la carga de infección y mejorará la enfermedad pulmonar.

Objetivos:

1. Eficacia - Evaluar la respuesta de la enfermedad pulmonar por MABS a la terapia con micobacteriófagos
2. Seguridad - Determinar la tolerabilidad y los efectos fuera del objetivo de la terapia con micobacteriófagos IV e inhalados

Puntos finales específicos (durante y después del tratamiento hasta el último seguimiento clínico (>24 meses)):

1. Microbiológicos: Tiempo hasta la conversión del frotis y cultivo de esputo; durabilidad de la conversión del cultivo de esputo durante y después del tratamiento; cambio en la microbiología del esputo durante y después del tratamiento; cambio en la susceptibilidad a fármacos y micobacteriófagos de MABS durante y después del tratamiento; desarrollo de anticuerpos neutralizantes de micobacteriófagos.
2. Clínicos: Informe de síntomas pulmonares y sistémicos; volumen de producción de esputo (informe del paciente); respuesta de imagen torácica (TC); espirometría y PFT completo
3. Otros: Eventos clínicos y de laboratorio adversos

Información sobre el Producto en Investigación (Micobacteriófago Muddy_HRMN0052):

1. Mecanismo de acción La terapia con bacteriófagos (fagoterapia) implica el uso de bacteriófagos líticos vivos para tratar infecciones bacterianas mediante lisis celular bacteriana. Los bacteriófagos líticos median su efecto antimicrobiano mediante la unión específica a los receptores de la pared celular bacteriana, la inyección de ADN del bacteriófago en la bacteria, el reclutamiento de la maquinaria de la célula huésped bacteriana para la producción de proteínas del bacteriófago y la posterior lisis de la célula bacteriana con liberación de la progenie del bacteriófago.
2. Dosis, frecuencia, vía de administración del producto

La dosificación IV inicial del micobacteriófago Muddy_HRMN0052 para el tratamiento de Mycobacterium abscessus debe ser 1 mL que contenga 1 x 10^9 PFU/mL para administrarse por vía intravenosa dos veces al día.

Inhalación:

La dosificación inhalada inicial (por nebulización o aerosolización) del micobacteriófago Muddy_HRMN0052 para el tratamiento de Mycobacterium abscessus debe ser 1 mL que contenga 1 x 10^9 PFU/mL para administrarse por inhalación dos veces al día. Para uso inhalado, el micobacteriófago Muddy_HRMN0052 se suministra en forma liofilizada que mejora la estabilidad durante la nebulización.

Se espera que la duración del tratamiento para ambas vías de administración sea entre 16 y 24 semanas como mínimo, con una posible extensión hasta 24 meses si es necesario, según la respuesta clínica.

Régimen de Tratamiento y Duración:

La dosificación IV inicial para el tratamiento de Mycobacterium abscessus con el micobacteriófago Muddy_HRMN0052 debe ser 1 mL que contenga 1 x 10^9 PFU/mL para administrarse por vía intravenosa dos veces al día.

La dosificación inhalada inicial para el tratamiento de Mycobacterium abscessus con el micobacteriófago Muddy_HRMN0052 debe ser 1 mL que contenga 1 x 10^9 PFU/mL para administrarse por inhalación dos veces al día.

La duración del tratamiento debe determinarse en función de la respuesta clínica, pero se espera que el curso inicial recomendado de tratamiento sea de al menos 16-24 semanas y se utilice junto con terapia antimicrobiana dirigida al organismo infectante recuperado del paciente. La duración y el momento de inicio de la formulación IV e inhalada estarán guiados por la tolerancia y la respuesta clínica, con posible transición a una sola formulación a medida que progresa el tratamiento.

Si la vía de administración inhalada no es tolerada por el paciente, determinada por una caída en el porcentaje predicho de FEV1 (FEV1pp) mayor al 20% desde el valor basal con la primera dosis, y/o síntomas intolerables de tos o dificultad para respirar que no se alivian con broncodilatador (salbutamol) con la primera dosis, o si se desarrollan síntomas respiratorios con dosis posteriores que el paciente considere intolerables, entonces el tratamiento volverá a la administración IV.

Concurrentemente con el tratamiento con fago MUDDY se utilizarán los siguientes antibióticos. El uso de fagos más antibióticos es similar a tratamientos humanos previos reportados de enfermedad por NTM con micobacteriófagos y está en línea con la guía del Grupo de Liderazgo en Resistencia Antibacteriana (ARLG) Fuerza de Tareas de Fagos (EE. UU.). Para equilibrar la efectividad y el riesgo de toxicidad, se utilizarán dos antibióticos a los que se ha demostrado que Mycobacterium abscessus es susceptible. La selección de fármacos también se basa en la tolerancia durante el tratamiento previo. Se utilizarán medicamentos alternativos si se encuentra toxicidad de los antibióticos de primera elección. Los antibióticos/razonamiento son los siguientes, todas las dosis son dosis estándar basadas en el peso:

Régimen Inicial:

1. Amikacina 1000 mg IV 3 veces/semana - previa buena tolerancia, agente preferido basado en evidencia para el tratamiento de la enfermedad por NTM
2. Clofazimina 100 mg VO una vez al día - previa buena tolerancia; perfil de toxicidad generalmente bajo, M. abscessus demostrado tener CMI baja favorable.

Agentes alternativos (usar si toxicidad/intolerancia a los agentes del régimen inicial para asegurar estar con 2 antibióticos durante todo el tratamiento):

1. Bedaquilina 400 mg VO una vez al día durante 2 semanas luego 200 mg VO 3 veces/semana - previa buena tolerancia; perfil de toxicidad generalmente bajo, M. abscessus demostrado tener CMI baja favorable.
2. Linezolid 600 mg VO una vez al día (reducir dosis a 600 mg VO 3 veces/semana si efectos adversos) - no está claro si contribuyó a anorexia previa mientras estaba en régimen multidrogas, riesgo de toxicidad con uso prolongado
3. Sulfametoxazol/Trimetoprima 800/160 mg VO dos veces al día - menos evidencia disponible que respalde el uso para la enfermedad por M. abscessus, problemas previos con hipercalemia asociada