Bakteriofagterapi for Mycobacterium Abscessus lungeinfeksjon

Hypotese

Hypotese: Mycobakteriofagterapi, ved bruk av identifisert in-vitro effektiv Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052, sammen med kombinasjonskonvensjonell antimykobakteriell terapi for deres NTM-lungesykdom med MABS vil redusere infeksjonsbyrden og forbedre lungesykdommen.

Mål:

1. Effekt - Vurdere MABS lungesykdomsrespons på mykobakteriofagterapi
2. Sikkerhet - Fastslå tolerabilitet og bivirkninger utenfor målområdet for IV og inhalert mykobakteriofagterapi

Spesifikke endepunkter (under og etter behandling opp til siste kliniske oppfølging (>24 måneder)):

1. Mikrobiologisk: Tid til sputumutstryk og kulturkonvertering; varighet av sputumkulturkonvertering under og etter behandling; endring i sputummikrobiologi under og etter behandling; endring i MABS-legemiddel og mykobakteriofagfølsomhet under og etter behandling; utvikling av mykobakteriofagnøytraliserende antistoff.
2. Klinisk: Pulmonale og systemiske symptomrapporter; sputumproduksjonsvolum (pasientrapport); brystbilderespons (CT-scanning); spirometri og full PFT
3. Annet: Uønskede kliniske og laboratoriehendelser

Informasjon om undersøkelsesproduktet (Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052):

1. Virkningsmekanisme Bakteriofagterapi (fagterapi) innebærer bruk av levende, lytiske bakteriofager for å behandle bakterielle infeksjoner via bakteriecellelyse. Lytiske bakteriofager medierer sin antimikrobielle effekt ved spesifikk binding til bakteriecelleveggreseptorer, injeksjon av bakteriofag-DNA inn i bakterien, rekruttering av bakterievertscellens maskineri for bakteriofagproteinproduksjon, og påfølgende lyse av bakteriecellen med frigjøring av bakteriofagavkom.
2. Dose, frekvens, administrasjonsvei for produktet

Initiell IV-dosering av Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 for behandling av Mycobacterium abscessus bør være 1mL som inneholder 1 x 10^9 PFU/mL som gis IV to ganger daglig.

Inhalering:

Initiell inhalert (ved nebulisering eller aerosolisering) dosering av Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 for behandling av Mycobacterium abscessus bør være 1mL som inneholder 1 x 10^9 PFU/mL som gis inhalert to ganger daglig. For inhalasjonsbruk leveres Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 i liofylisert form som forbedrer stabiliteten under nebulisering.

Behandlingsvarigheten for begge administrasjonsveier forventes å være mellom 16 til 24 uker som minimum med mulig forlengelse opp til 24 måneder om nødvendig, basert på klinisk respons.

Behandlingsregime og varighet:

Initiell IV-dosering for behandling av Mycobacterium abscessus med Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 bør være 1mL som inneholder 1 x 10^9 PFU/mL som gis IV to ganger daglig.

Initiell inhalert dosering for behandling av Mycobacterium abscessus med Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 bør være 1mL som inneholder 1 x 10^9 PFU/mL som gis inhalert to ganger daglig.

Behandlingsvarigheten bør fastsettes basert på klinisk respons, men den anbefalte innledende behandlingskursen forventes å være minst 16-24 uker og brukes sammen med antimikrobiell terapi rettet mot den infiserende organisken gjenfunnet fra pasienten. Varigheten og starttidspunktet for IV og inhalert formulering vil bli veiledet av toleranse og klinisk respons med potensiell overgang til enkel formulering ettersom behandlingen skrider frem.

Hvis den inhalerte administrasjonsveien ikke tolereres av pasienten, som fastslått ved fall i FEV1 prosent predikert (FEV1pp) på mer enn 20% fra utgangspunktet med første dose, og/eller uutholdelige symptomer på hoste eller kortpustethet som ikke lindres med bronkodilatator (salbutamol) med første dose, eller hvis respiratoriske symptomer utvikler seg med senere dosering som anses som uutholdelige av pasienten, vil behandlingen gå tilbake til IV-administrasjon.

Sammen med MUDDY-fagbehandling vil følgende antibiotika bli brukt. Bruk av fager pluss antibiotika ligner på tidligere rapportert humant behandling av NTM-sykdom med mykobakteriofager og i tråd med Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (USA) retningslinjer. For å balansere effektivitet og toksisitetsrisiko vil to antibiotika som Mycobacterium abscessus har vist seg følsom for, bli brukt. Valg av legemidler informeres også av toleranse under tidligere behandling. Alternative medisiner vil bli brukt hvis toksisitet fra førstevalgsantibiotika påtreffes. Antibiotika/rasjonale er som følger, alle doser er standard vektbaserte doser:

Initiell regime:

1. Amikacin 1000mg IV 3x/uke - tidligere god toleranse, evidensbasert foretrukket middel for behandling av NTM-sykdom
2. Clofazimin 100mg PO daglig - tidligere god toleranse; generelt lavt toksisitetsprofil, M. abscessus har vist gunstig lav MIC.

Alternative midler (bruk hvis toksisitet/uintoleranse til innledende regime-midler for å sikre to antibiotika gjennomgående):

1. Bedaquilin 400mg PO daglig i 2 uker deretter 200mg PO 3x/uke - tidligere god toleranse; generelt lavt toksisitetsprofil, M. abscessus har vist gunstig lav MIC.
2. Linezolid 600mg PO daglig (doserreduser til 600mg PO 3x/uke ved bivirkninger) - uklart om bidro til tidligere anoreksi mens på multilegemiddelregime, risiko for toksisitet med langvarig bruk
3. Sulfametoksazol/Trimetoprim 800/160mg PO to ganger daglig - mindre tilgjengelig evidens som støtter bruk for M. abscessus-sykdom, tidligere problemer med assosiert hyperkalemi