Bakteriofagterapi for Mycobacterium Abscessus-lungeinfektion

Hypotese

Hypotese: Mycobakteriofag-terapi, ved brug af den identificerede in-vitro effektive Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052, sammen med kombinationskonventionel antimykobakteriel terapi for deres NTM-lungesygdom med MABS vil reducere infektionsbyrden og forbedre lungesygdommen.

Formål:

1. Effekt - Vurdere MABS-lungesygdomsrespons på mykobakteriofag-terapi
2. Sikkerhed - Bestemme tolerabilitet og off-target effekter af IV og inhaleret mykobakteriofag-terapi

Specifikke slutpunkter (under og efter behandling op til sidste kliniske opfølgning (>24 måneder)):

1. Mikrobiologisk: Tid til sputumudstryg og kulturkonversion; holdbarhed af sputumkulturkonversion under og efter behandling; ændring i sputummikrobiologi under og efter behandling; ændring i MABS-lægemiddel og mykobakteriofagfølsomhed under og efter behandling; udvikling af mykobakteriofag-neutraliserende antistof.
2. Klinisk: Pulmonal og systemisk symptomrapport; sputumproduktionsvolumen (patientrapport); brystbilledrespons (CT-scanning); spirometri og fuld PFT
3. Andet: Uønskede kliniske og laboratoriebegivenheder

Information om undersøgelsesproduktet (Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052):

1. Virkningsmekanisme Bakteriofagterapi (fagterapi) involverer brugen af levende, lytiske bakteriofager til behandling af bakterielle infektioner via bakteriel celledyrkning. Lytiske bakteriofager mediere deres antimikrobielle effekt ved specifik tilknytning til bakterielle cellevægsreceptorer, injektion af bakteriofag-DNA ind i bakterien, rekruttering af bakterielle værtscellemaskineri til bakteriofagproteinproduktion og efterfølgende lysis af den bakterielle celle med frigivelse af bakteriofagafkom.
2. Dosis, frekvens, administrationsvej for produktet

Initial IV-dosering af Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 til behandling af Mycobacterium abscessus bør være 1 mL indeholdende 1 x 10^9 PFU/mL, der gives IV to gange dagligt.

Inhalation:

Initial inhaleret (ved nebulisering eller aerosolisering) dosering af Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 til behandling af Mycobacterium abscessus bør være 1 mL indeholdende 1 x 10^9 PFU/mL, der gives inhaleret to gange dagligt. Til inhalationsbrug leveres Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 i frysetørret form, der forbedrer stabiliteten under nebulisering.

Behandlingsvarigheden for begge administrationsveje forventes at være mellem 16 til 24 uger som minimum med en mulig forlængelse op til 24 måneder om nødvendigt, baseret på klinisk respons.

Behandlingsregime og varighed:

Initial IV-dosering til behandling af Mycobacterium abscessus med Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 bør være 1 mL indeholdende 1 x 10^9 PFU/mL, der gives IV to gange dagligt.

Initial inhaleret dosering til behandling af Mycobacterium abscessus med Mycobakteriofag Muddy_HRMN0052 bør være 1 mL indeholdende 1 x 10^9 PFU/mL, der gives inhaleret to gange dagligt.

Behandlingsvarigheden bør bestemmes baseret på klinisk respons, men den anbefalede indledende behandlingsforløb forventes at være mindst 16-24 uger og anvendes sammen med antimikrobiel terapi rettet mod den inficerende organisme isoleret fra patienten. Varigheden og starttidspunktet for IV og inhaleret formulering vil være vejledt af tolerabilitet og klinisk respons med potentiel overgang til enkeltadministration efterhånden som behandlingen skrider frem.

Hvis den inhalerede administrationsvej ikke tolereres af patienten, som bestemt ved et fald i FEV1 procent forudsagt (FEV1pp) på mere end 20% fra baseline ved den første dosis, og/eller utålelige symptomer på hoste eller åndenød, der ikke lindres med bronkodilatator (salbutamol) ved den første dosis, eller hvis respiratoriske symptomer udvikles ved senere dosering, der vurderes utålelige af patienten, vil behandlingen vende tilbage til IV-administration.

Samtidig med MUDDY-fagbehandling vil følgende antibiotika blive brugt. Brugen af fager plus antibiotika ligner tidligere rapporteret human behandling af NTM-sygdom med mykobakteriofager og er i overensstemmelse med Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (USA) retningslinjer. For at balancere effektivitet og toksicitetsrisiko vil to antibiotika, som Mycobacterium abscessus har vist sig følsom overfor, blive brugt. Valg af lægemidler informeres også af tolerabilitet under tidligere behandling. Alternative lægemidler vil blive brugt, hvis toksicitet fra førstvalgsantibiotika påtræffes. Antibiotika/rationel er som følger, alle doser er standard vægtbaserede doser:

Initialt regime:

1. Amikacin 1000mg IV 3x/uge - tidligere god tolerabilitet, evidensbaseret foretrukket middel til behandling af NTM-sygdom
2. Clofazimin 100mg PO daglig - tidligere god tolerabilitet; generelt lavt toksicitetsprofil, M. abscessus har vist sig have favorabel lav MIC.

Alternative midler (brug hvis toksicitet/utilberegnelighed til initiale regime-midler for at sikre på 2 antibiotika gennem hele forløbet):

1. Bedaquilin 400mg PO daglig i 2 uger derefter 200mg PO 3x/uge - tidligere god tolerabilitet; generelt lavt toksicitetsprofil, M. abscessus har vist sig have favorabel lav MIC.
2. Linezolid 600mg PO daglig (dosisreducer til 600mg PO 3x/uge ved bivirkninger) - uklart om bidrog til tidligere anoreksi mens på multistofregime, risiko for toksicitet ved langvarig brug
3. Sulfamethoxazol/Trimethoprim 800/160mg PO to gange daglig - mindre evidens tilgængelig der støtter brug til M. abscessus-sygdom, tidligere problemer med associeret hyperkalæmi