Bacteriofaagtherapie voor Mycobacterium Abscessus Longinfectie

Hypothese

Hypothese: Mycobacteriofaagtherapie, gebruikmakend van de in-vitro effectieve Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052, in combinatie met conventionele antimycobacteriële combinatietherapie voor hun NTM-longziekte met MABS, zal de infectielast verminderen en de longziekte verbeteren.

Doelstellingen:

1. Effectiviteit - Beoordelen van de respons van MABS-longziekte op mycobacteriofaagtherapie
2. Veiligheid - Bepalen van de verdraagbaarheid en off-target effecten van IV en geïnhaleerde mycobacteriofaagtherapie

Specifieke eindpunten (tijdens en na behandeling tot laatste klinische follow-up (>24 maanden)):

1. Microbiologisch: Tijd tot sputumuitstrijkje- en cultuuromzetting; duurzaamheid van sputumcultuuromzetting tijdens en na behandeling; verandering in sputummicrobiologie tijdens en na behandeling; verandering in MABS-geneesmiddel- en mycobacteriofaaggevoeligheid tijdens en na behandeling; ontwikkeling van mycobacteriofaag neutraliserende antilichamen.
2. Klinisch: Long- en systemische symptoomrapportage; sputumproductievolume (patiëntrapport); beeldvormingsrespons van de borstkas (CT-scan); Spirometrie en volledig longfunctieonderzoek
3. Overig: Ongewenste klinische en laboratoriumgebeurtenissen

Informatie over het onderzoeksproduct (Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052):

1. Werkingsmechanisme Bacteriofaagtherapie (faagtherapie) omvat het gebruik van levende, lytische bacteriofagen om bacteriële infecties te behandelen via bacteriële cellyse. Lytische bacteriofagen bewerkstelligen hun antimicrobiële effect door specifieke hechting aan bacteriële celwandreceptoren, injectie van bacteriofaag-DNA in de bacterie, rekrutering van bacteriële gastheercelmachinerie voor bacteriofaageiwitproductie, en daaropvolgende lysis van de bacteriële cel met vrijgave van bacteriofaagnakomelingen.
2. Dosering, frequentie, toedieningsweg voor het product

Initiële IV-dosering van Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052 voor behandeling van Mycobacterium abscessus dient 1mL te zijn bevattende 1 x 10^9 PFU/mL tweemaal daags IV toegediend.

Inhalatie:

Initiële geïnhaleerde (door verneveling of aerosolvorming) dosering van Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052 voor behandeling van Mycobacterium abscessus dient 1mL te zijn bevattende 1 x 10^9 PFU/mL tweemaal daags geïnhaleerd te worden. Voor geïnhaleerd gebruik wordt Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052 geleverd in lyofiliseerde vorm die de stabiliteit tijdens verneveling verbetert.

De behandelduur voor beide toedieningswegen wordt verwacht minimaal 16 tot 24 weken te zijn met een mogelijke verlenging tot 24 maanden indien nodig, gebaseerd op klinische respons.

Behandelingsregime en -duur:

Initiële IV-dosering voor behandeling van Mycobacterium abscessus met Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052 dient 1mL te zijn bevattende 1 x 10^9 PFU/mL tweemaal daags IV toegediend.

Initiële geïnhaleerde dosering voor behandeling van Mycobacterium abscessus met Mycobacteriofaag Muddy_HRMN0052 dient 1mL te zijn bevattende 1 x 10^9 PFU/mL tweemaal daags geïnhaleerd te worden.

De behandelduur dient bepaald te worden op basis van klinische respons, maar de aanbevolen initiële behandelingskuur wordt verwacht minimaal 16-24 weken te zijn en wordt gebruikt samen met antimicrobiële therapie gericht op het infecterende organisme geïsoleerd van de patiënt. De duur en starttijd van IV en geïnhaleerde formulering zullen worden geleid door tolerantie en klinische respons met mogelijke overgang naar enkelvoudige toediening naarmate de behandeling vordert.

Als de geïnhaleerde toedieningsweg niet wordt verdragen door de patiënt, zoals bepaald door een daling in FEV1 procent voorspeld (FEV1pp) van meer dan 20% vanaf baseline met de eerste dosering, en/of onverdraaglijke symptomen van hoest of kortademigheid die niet worden verlicht met bronchusverwijder (salbutamol) met de eerste dosis, of als respiratoire symptomen ontstaan bij latere dosering die als onverdraaglijk worden beschouwd door de patiënt, dan zal de behandeling terugkeren naar IV-toediening.

Gelijktijdig met MUDDY-faagbehandeling zullen de volgende antibiotica worden gebruikt. Gebruik van faag plus antibiotica is vergelijkbaar met eerder gerapporteerde humane behandeling van NTM-ziekte met mycobacteriofagen en in lijn met de richtlijnen van de Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (VS). Om effectiviteit en toxiciteitsrisico in balans te brengen zullen twee antibiotica worden gebruikt waarvoor Mycobacterium abscessus gevoelig is aangetoond. Selectie van geneesmiddelen wordt ook geïnformeerd door tolerantie tijdens eerdere behandeling. Alternatieve medicatie zal worden gebruikt als toxiciteit van eerste keuze antibiotica optreedt. Antibiotica/redenering zijn als volgt, alle doseringen zijn standaard gewichtsgebonden doseringen:

Initieel Regime:

1. Amikacine 1000mg IV 3x/wk - eerdere goede tolerantie, evidence-based voorkeursmiddel voor behandeling van NTM-ziekte
2. Clofazimine 100mg PO OD - eerdere goede tolerantie; algemeen laag toxiciteitsprofiel, M. abscessus heeft gunstige lage MIC aangetoond.

Alternatieve middelen (gebruik bij toxiciteit/onverdraagzaamheid van initiële regime middelen om te zorgen voor 2 antibiotica gedurende de hele behandeling):

1. Bedaquiline 400mg PO OD gedurende 2 weken daarna 200mg PO 3x/wk - eerdere goede tolerantie; algemeen laag toxiciteitsprofiel, M. abscessus heeft gunstige lage MIC aangetoond.
2. Linezolid 600mg PO OD (dosering verlagen naar 600mg PO 3x/wk bij bijwerkingen) - onduidelijk of heeft bijgedragen aan eerdere anorexia tijdens multidrug regime, risico op toxiciteit bij langdurig gebruik
3. Sulfamethoxazol/Trimethoprim 800/160mg PO BID - minder bewijs beschikbaar ter ondersteuning van gebruik voor M. abscessus ziekte, eerdere problemen met geassocieerde hyperkaliëmie