Bakteriophagentherapie bei pulmonaler Mycobacterium-abscessus-Infektion

Hypothese

Hypothese: Die Mykobakteriophagen-Therapie unter Verwendung des in-vitro wirksamen Mykobakteriophagen Muddy_HRMN0052 in Kombination mit konventioneller antimykobakterieller Kombinationstherapie für ihre NTM-Lungenerkrankung mit MABS wird die Infektionslast reduzieren und die Lungenerkrankung verbessern.

Ziele:

1. Wirksamkeit - Bewertung des Ansprechens der MABS-Lungenerkrankung auf die Mykobakteriophagen-Therapie
2. Sicherheit - Bestimmung der Verträglichkeit und Nebeneffekte der intravenösen und inhalierten Mykobakteriophagen-Therapie

Spezifische Endpunkte (während und nach der Behandlung bis zur letzten klinischen Nachbeobachtung (>24 Monate)):

1. Mikrobiologisch: Zeit bis zur Sputum-Abstrich- und Kulturkonversion; Dauerhaftigkeit der Sputumkulturkonversion während und nach der Behandlung; Veränderung der Sputummikrobiologie während und nach der Behandlung; Veränderung der MABS-Medikamenten- und Mykobakteriophagen-Empfindlichkeit während und nach der Behandlung; Entwicklung neutralisierender Mykobakteriophagen-Antikörper.
2. Klinisch: Bericht über pulmonale und systemische Symptome; Sputumproduktionsvolumen (Patientenangabe); Ansprechen in der Thoraxbildgebung (CT-Scan); Spirometrie und vollständige Lungenfunktionstests
3. Sonstiges: Nebenwirkungen in Klinik und Labor

Informationen zum Prüfpräparat (Mykobakteriophage Muddy_HRMN0052):

1. Wirkmechanismus Die Bakteriophagentherapie (Phagentherapie) beinhaltet den Einsatz lebender, lytischer Bakteriophagen zur Behandlung bakterieller Infektionen durch bakterielle Zelllyse. Lytische Bakteriophagen vermitteln ihre antimikrobielle Wirkung durch spezifische Anheftung an bakterielle Zellwandrezeptoren, Injektion von Bakteriophagen-DNA in das Bakterium, Rekrutierung der bakteriellen Wirtszellmaschinerie für die Bakteriophagen-Proteinproduktion und anschließende Lyse der Bakterienzelle mit Freisetzung von Bakteriophagen-Nachkommen.
2. Dosis, Häufigkeit, Verabreichungsweg des Produkts

Die initiale intravenöse Dosierung von Mykobakteriophage Muddy_HRMN0052 zur Behandlung von Mycobacterium abscessus sollte 1 mL mit 1 x 10^9 PFU/mL betragen, die zweimal täglich intravenös verabreicht wird.

Inhalation:

Die initiale inhalative (durch Verneblung oder Aerosolisierung) Dosierung von Mykobakteriophage Muddy_HRMN0052 zur Behandlung von Mycobacterium abscessus sollte 1 mL mit 1 x 10^9 PFU/mL betragen, die zweimal täglich inhaliert wird. Für die Inhalation wird Mykobakteriophage Muddy_HRMN0052 in lyophilisierter Form geliefert, die die Stabilität während der Verneblung verbessert.

Die Behandlungsdauer für beide Verabreichungswege wird voraussichtlich mindestens 16 bis 24 Wochen betragen, mit möglicher Verlängerung bis zu 24 Monaten bei Bedarf, basierend auf dem klinischen Ansprechen.

Behandlungsschema und -dauer:

Die initiale intravenöse Dosierung zur Behandlung von Mycobacterium abscessus mit Mykobakteriophage Muddy_HRMN0052 sollte 1 mL mit 1 x 10^9 PFU/mL betragen, die zweimal täglich intravenös verabreicht wird.

Die initiale Inhalationsdosierung zur Behandlung von Mycobacterium abscessus mit Mykobakteriophage Muddy_HRMN0052 sollte 1 mL mit 1 x 10^9 PFU/mL betragen, die zweimal täglich inhaliert wird.

Die Behandlungsdauer sollte basierend auf dem klinischen Ansprechen bestimmt werden, aber der empfohlene initiale Behandlungszyklus wird voraussichtlich mindestens 16-24 Wochen betragen und zusammen mit einer antimikrobiellen Therapie eingesetzt werden, die auf den vom Patienten isolierten Infektionserreger abzielt. Dauer und Startzeitpunkt der intravenösen und inhalierten Formulierung werden durch Verträglichkeit und klinisches Ansprechen geleitet, mit möglichem Übergang zu einer einzelnen Verabreichungsform im Behandlungsverlauf.

Wenn der inhalative Verabreichungsweg vom Patienten nicht toleriert wird, bestimmt durch einen Abfall der prozentualen FEV1-Vorhersage (FEV1pp) um mehr als 20 % vom Ausgangswert bei der ersten Dosierung, und/oder unerträgliche Husten- oder Kurzatmigkeitssymptome, die mit Bronchodilatatoren (Salbutamol) bei der ersten Dosis nicht gelindert werden, oder wenn sich bei späteren Dosierungen respiratorische Symptome entwickeln, die vom Patienten als unerträglich eingestuft werden, wird die Behandlung auf intravenöse Verabreichung zurückgestellt.

Gleichzeitig mit der MUDDY-Phagenbehandlung werden folgende Antibiotika verwendet. Die Verwendung von Phagen plus Antibiotika ähnelt früheren berichteten menschlichen Behandlungen von NTM-Erkrankungen mit Mykobakteriophagen und entspricht den Richtlinien der Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (USA). Um Wirksamkeit und Toxizitätsrisiko auszugleichen, werden zwei Antibiotika verwendet, für die Mycobacterium abscessus nachweislich empfindlich ist. Die Arzneimittelauswahl wird auch durch die Verträglichkeit während vorheriger Behandlungen bestimmt. Alternative Medikamente werden verwendet, wenn Toxizität durch Antibiotika der ersten Wahl auftritt. Antibiotika/Begründung sind wie folgt, alle Dosierungen sind standardmäßige gewichtsbasierte Dosierungen:

Initiales Schema:

1. Amikacin 1000mg IV 3x/Wo - frühere gute Verträglichkeit, evidenzbasiertes bevorzugtes Mittel zur Behandlung von NTM-Erkrankungen
2. Clofazimin 100mg PO 1x tägl. - frühere gute Verträglichkeit; allgemein niedriges Toxizitätsprofil, M. abscessus zeigt günstige niedrige MHK.

Alternative Wirkstoffe (einsetzen bei Toxizität/Unverträglichkeit gegenüber Wirkstoffen des initialen Schemas, um durchgehend 2 Antibiotika sicherzustellen):

1. Bedaquilin 400mg PO 1x tägl. über 2 Wochen, dann 200mg PO 3x/Wo - frühere gute Verträglichkeit; allgemein niedriges Toxizitätsprofil, M. abscessus zeigt günstige niedrige MHK.
2. Linezolid 600mg PO 1x tägl. (Dosisreduktion auf 600mg PO 3x/Wo bei Nebenwirkungen) - unklar, ob Beitrag zu früherer Anorexie unter Multimedikamentenregime, Toxizitätsrisiko bei längerer Anwendung
3. Sulfamethoxazol/Trimethoprim 800/160mg PO 2x tägl. - weniger Evidenz für die Anwendung bei M. abscessus-Erkrankung verfügbar, frühere Probleme mit assoziierter Hyperkaliämie